Гипогликемическое средство для перорального применения — ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа.
Торговые наименования и формы выпуска
- Инвокана, таблетки (100 мг и 300 мг)
Механизм действия
Было показано, что у пациентов с сахарным диабетом имеет место повышенная почечная реабсорбция глюкозы, что может способствовать стойкому повышению концентрации глюкозы. Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа (SGLТ2), экспрессируемый в проксимальных почечных канальцах, ответственен за большую часть реабсорбции глюкозы из просвета канальца.
Канаглифлозин является ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа. Ингибируя SGLТ2, канаглифлозин уменьшает реабсорбцию прошедшей фильтрацию глюкозы и снижает почечный порог для глюкозы (ППГ), тем самым повышая выведение глюкозы почками, что приводит к снижению концентрации глюкозы в плазме крови при помощи инсулиннезависимого механизма у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение выведения глюкозы почками посредством ингибирования SGLТ2 также приводит к осмотическому диурезу, мочегонный эффект приводит к снижению систолического артериального давления; увеличение выведения глюкозы почками приводит к потере калорий и, как следствие, снижению массы тела.
Показания к применению
Сахарный диабет 2 типа у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля в качестве:
- монотерапии;
- в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;
- сахарный диабет I типа;
- диабетический кетоацидоз;
- почечная недостаточность со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) < 45 мл/мин/1,73 м2;
- тяжелая печеночная недостаточность;
- непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- хроническая сердечная недостаточность III — IV функционального класса (по классификации NУНА);
- беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.
С осторожностью
При диабетическом кетоацидозе в анамнезе.
Применение при беременности и в период лактации
Беременность
Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Период грудного вскармливания
Противопоказано применение канаглифлозина женщинам в период грудного вскармливания. Согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе исследований на животных, канаглифлозин проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли канаглифлозин в молоко человека.
Способ применения и дозы
- Канаглифлозин рекомендуется принимать внутрь один раз в день в дозе 100 мг или 300 мг, желательно до завтрака.
- Таблетки следует проглатывать целиком.
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.
Канаглифлозин обладает мочегонным действием. У пациентов, получавших диуретики, у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести [СКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2] или пациентов в возрасте 75 лет отмечалось более частое развитие нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия). Таким образом, у этих пациентов рекомендуется применение канаглифлозина в начальной дозе 100 мг один раз в день. У пациентов с признаками уменьшения внутрисосудистого объема рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином. У пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг с хорошей переносимостью, и которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.
Особые категории пациентов
Дети до 18 лет
Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей не изучались.
Пожилые пациенты
Пациентам в возрасте 75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг один раз в день. Следует принимать во внимание функцию почек и риск гиповолемии.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчётная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2) корректировки дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек со СКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2 рекомендуется применение препарата в дозе 100 мг один раз в день.
Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек со СКФ < 45 мл/мин/1,73 м2, терминальной стадией хронической почечной недостаточности (ХПН) или у пациентов, находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях пациентов канаглифлозин будет неэффективным.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
In vitгo оценка взаимодействий
Метаболизм канаглифлозина происходит, главным образом, путем глюкуронирования посредством УДФ-глюкуронозилтрансфераз ИGТIA9 и ИGT2B4.
В исследованиях in vitгo канаглифлозин не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 2В6, 2С8, 2С9) и не индуцировал изоферменты 1А2, 2С19, 2В6, ЗА4. Канаглифлозин слабо ингибировал СУРЗА4 in vitгo, однако в клинических исследованиях не было обнаружено клинически значимых взаимодействий. Не ожидается, что канаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых препаратов, метаболизируемых этими изоферментами.
Канаглифлозин является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и в слабой степени ингибирует Р-gр-опосредованный транспорт дигоксина.
In vivo оценка взаимодействий
Действие других лекарственных средств на канаглифлозин
Циклоспорин, гидрохлоротиазид, пероральные контрацептивы (левоноргестрел + этинилэстрадиол), метформин и пробенецид не оказывали клинически значимого эффекта на фармакокинетику канаглифлозина.
Рифампицин.
Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства ИGT и лекарственных переносчиков, в том числе ИGT1A9, ИGT2B4, P-gp и MГP2, снижало экспозицию канаглифлозина, что может приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства ИGT и лекарственных переносчиков (например, рифампицина, фенитоина, барбитуратов, фенобарбитала, ритонавира, карбамазепина, эфавиренза, зверобоя продырявленного) одновременно с канаглифлозином,
Необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbA1c у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг один раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг один раз в день, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии. Для пациентов с СКФ от 45 до 60 мл/мин/1,73 м2, получающих препарат Инвокана® в дозе 100 мг и препарат-индуктор фермента семейства ИGT, и которым необходим дополнительный контроль гликемии, следует рассмотреть возможность назначения других гипогликемических средств.
Таблица 2: Влияние совместного применения препаратов на экспозицию канаглифлозина
Сопутствующие препараты | Доза сопутствующих препаратов1 | Доза канаглифлозина1 | Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него) Отсутствие эффекта = 1,0 | |
AИC2 (90% ДИ) | Cmax (90% ДИ) | |||
В следующих случаях не требуется корректировки дозы канаглифлозина: | ||||
Циклоспорин | 400 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней | 1,23 (1,19-1.27) | 1,01 (0,91-1,11) |
Левоноргестрел + этинилэстрадиол | левоноргестрел 0,15 мг этинилэстрадиол 0,03 мг | 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней | 0,91 (0,88-0,94) | 0,92 (0,84-0,99) |
Гидрохлоротиазид | 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней | 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней | 1,12 (1,08-1,17) | 1,15 (1,06-1,25) |
Метформин | 2000 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней | 1,10 (1,05-1,15) | 1,05 (0,96-1,16) |
Пробенецид | 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней | 300 мг 1 раз в день в течение 17 дней | 1,21 (1,16-1,25) | 1,13 (1,00-1,28) |
Рифампицин | 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней | 300 мг | 0,49 (0,44-0,54) | 0,72 (0,61-0,84) |
1 — Единичные дозы, если не указано иное. 2 — AИCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AИC24 — для препаратов, назначаемых в виде множественных доз. |
Действие канаглифлозина на другие препараты
В клинических исследованиях на здоровых добровольцах канаглифлозин не оказывал значимого влияния в равновесном состоянии на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов (левоноргестрел + этинилэстрадиол), глибенкламида, симвастатина, парацетамола, гидрохлоротиазида и варфарина.
Дигоксин.
Применение комбинации канаглифлозина (300 мг 1 раз в день в течение 7 дней) и дигоксина (0,5 мг в 1-й день и по 0,25 мг в последующие 6 дней) приводило к повышению AИC и Сmах дигоксина на 20 % и 36 %, соответственно, возможно, за счет Р-gр-опосредованного взаимодействия. За пациентами, принимающими дигоксин или другие сердечные гликозиды (например, дигитоксин), должно вестись надлежащее наблюдение.
Таблица 3: Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов
Сопутствую щие препараты | Доза сопутствующих препаратов1 | Доза канаглифл озина1 | Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него) Отсутствие эффекта= 1,0 | |||||||
AИC2 (90% ДИ) | Стах (90% ДИ) | |||||||||
в следующих случаях не требуется корректировки доз сопутствующих препаратов | ||||||||||
Дигоксин | 0,5 мг 1 раз в 1- й день, затем 0,25 мг 1 раз в день в течение 6 дней | 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней | дигоксин | 1,20 (1,12- 1,28) | 1,36 (1,21- 1,53) | |||||
Левоноргест рел + этинилэстра диол | левоноргестрел 0,15 мг этинилэстрадио л 0,03 мг | 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней | левонорrе стрел | 1,06 (1,00- 1,13) | 1,22 (1,11- 1,35) | |||||
этинилэст радиол | 1,07 (0,99- 1,15) | 1,22 (1,10- 1,35) | ||||||||
Глибенклам ИД | 1,25 мг | 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней | глибенкламид | 1,02 (0,98- 1,07) | 0,93 (0,85- 1,01) | |||||
Гидрохлоро тиазид | 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней | 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней | гидрохло ротиазид | 0,99 (0,95- 1,04) | 0,94 (0,87- 1,01) | |||||
Метформин | 2000 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней | метформи н | 1,20 (1,08- 1,34) | 1,06 (0,93- 1,20) | |||||
Парацетамо л | 1000 мг | 300 мг 2 раза в день в течение 25 дней | парацетамол | 1,063 (0,98- 1,14) | 1,00 (0,92- 1,09) | |||||
Симвастати н | 40 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней | симвастат ин | 1,12 (0,94- 1,33) | 1,09 (0,91- 1,31) | |||||
Варфарин | 30 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 12 дней | (R)- варфарин | 1,01 (0,96- 1,06) | 1,03 (0,94- 1,13) | |||||
(S)- варфарин | 1,06 (1,00- 1,12) | 1,01 (0,90- 1,13) | ||||||||
мно | 1,00 (0,98- 1,03) | 1,05 (0,99- 1,12) | ||||||||
1 — Единичные дозы, если не указано иное 2 — AИCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AИC24h – для препаратов, назначаемых в виде множественных доз 3- AИC0-12h | ||||||||||
Влияние на результаты лабораторных тестов
Анализ на 1,5-AG
Повышение выведения глюкозы почками под воздействием канаглифлозина может приводить к ложному снижению концентрации 1,5-ангидроглюцитола (1,5-AG) и делать его показатели сомнительными. Таким образом, концентрации 1,5-AG не должны использоваться для оценки гликемического контроля у пациентов, получающих препарат Инвокана®. Чтобы получить более подробную информацию, рекомендуется обратиться к производителю теста на 1,5-AG.
Анализ наличия глюкозы в моче
Учитывая механизм действия канаглифлозина, у пациентов, получающих препарат Инвокана®, результат теста на глюкозу в моче будет положительным.
Особые указания
Общие
Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, поэтому противопоказано его применение у данной категории пациентов.
Противопоказано применение канаглифлозина при диабетическом кетоацидозе и у пациентов с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2, так как такое лечение не будет эффективным в данных клинических случаях.
Диабетический кетоацидоз (ДКА)
Пациенты с диабетическим кетоацидозом в анамнезе исключались из клинических исследований. Следует с осторожностью применять препарат Инвокана® у пациентов с ДКА в анамнезе. У многих пациентов были обнаружены условия, увеличивающие риск возникновения ДКА (например, инфекции, отмена инсулинотерапии).
Сахарный диабет 1 типа
У пациентов с сахарным диабетом 1 типа, принимающих препарат Инвокана®, повышен риск возникновения ДКА. В 18-недельном клиническом исследовании ДКА возникал у 5,1 % (6/117), 9,4 % (11/117) и 0,0 % (0/117) пациентов при применении препарата Инвокана® в дозах 100 мг, 300 мг и плацебо, соответственно. В связи с возникновением ДКА потребовалась госпитализация 12 пациентов, у 5 из них концентрация глюкозы в крови составила ниже 13,9 ммоль/л.
Сахарный диабет 2 типа
При применении препарата Инвокана® у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сообщается о случаях ДКА. По данным клинических исследований, сообщается о развитии серьезных нежелательных реакциях, таких как диабетический кетоацидоз, кетоацидоз, метаболический ацидоз, у 0,09 % (10/10687) пациентов, получавших лечение препаратом Инвокана®, все пациенты были госпитализированы. Случаи диабетического кетоацидоза, возникавшие у пациентов с концентрацией глюкозы в крови ниже 13,9 ммоль/л, были зарегистрированы и в ходе пострегистрационного наблюдения.
Поэтому у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с метаболическим ацидозом следует предположить диагноз ДКА, даже если концентрация глюкозы в крови ниже 13,9 ммоль/л. Для того, чтобы предотвратить позднее диагностирование и обеспечить надлежащее ведение пациента, у пациентов, получающих препарат Инвокана®, следует провести анализ на кетоны при возникновении симптомов метаболического ацидоза, таких как затрудненное дыхание, тошнота, рвота, боль в области живота, спутанное состояние, фруктовый запах изо рта, необычная усталость и сонливость.
У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с ДКА следует немедленно прекратить применение препарата Инвокана®. Следует рассмотреть возможность прерывания терапии препаратом Инвокана® у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, госпитализированных для проведения обширных хирургических вмешательств или в случае острых серьезных заболеваний. Терапия препаратом Инвокана® может быть возобновлена, если состояние пациента стабилизировано.
Канцерогенность и мутагенность
Доклинические данные не демонстрируют конкретной опасности для человека, согласно результатам фармакологических исследований безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной и онтогенетической токсичности.
Фертильность
Влияние канаглифлозина на фертильность у человека не изучено. Влияния на фертильность в ходе исследований на животных не наблюдалось.
Гипогликемия при одновременном применении с другими гипогликемическими препаратами
Было показано, что применение канаглифлозина в качестве монотерапии или дополнения к гипогликемическим средствам (применение которых не сопровождается развитием гипогликемии), редко приводило к развитию гипогликемии. Известно, что инсулин и гипогликемические средства, усиливающие его секрецию (например, производные сульфонилмочевины), вызывают развитие гипогликемии. При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например, производными сульфонилмочевины), частота гипогликемии была выше, чем при применении плацебо.
Таким образом, чтобы уменьшить риск гипогликемии, рекомендуется снижение дозы инсулина или средств, усиливающих его секрецию.
Снижение внутрисосудистого объема
Канаглифлозин обладает мочегонным действием за счет увеличения выведения глюкозы почками, вызывая осмотический диурез, что может привести к снижению внутрисосудистого объема. К пациентам, которые могут быть более восприимчивы к нежелательным реакциям, связанным со снижением внутрисосудистого объема, относятся пациенты, получающие «петлевые» диуретики, пациенты с нарушением функции почек средней степени тяжести и пациенты в возрасте ≥ 75 лет.
В клинических исследованиях канаглифлозина увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (например, постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия), чаще наблюдалось в течение первых трех месяцев при применении канаглифлозина в дозе 300 мг. В течение первых шести недель лечения канаглифлозином отмечались случаи незначительного среднего повышения сывороточного креатинина и сопутствующего снижения расчетной СКФ вследствие снижения внутрисосудистого объема. У пациентов, предрасположенных к большему снижению внутрисосудистого объема, как указано выше, иногда отмечалось более значительное снижение СКФ (> 30%), которое впоследствии разрешалось и изредка требовало перерывов в лечении канаглифлозином.
Пациенты должны сообщать о клинических симптомах снижения внутрисосудистого объема. Эти неблагоприятные реакции нечасто приводили к прекращению применения канаглифлозина и часто при продолжении приема канаглифлозина корригировались изменением схемы приема гипотензивных препаратов (в том числе, диуретиков). У пациентов со снижением внутрисосудистого объема следует обеспечить корректировку данного состояния до начала лечения канаглифлозином. Перед назначением препарата Инвокана® необходимо оценить функцию почек. Рекомендуется проводить более частый контроль функции почек у пациентов с СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Применение канаглифлозина у пациентов с СКФ менее 45 мл/мин/1,73 м2 противопоказано.
Следует с осторожностью применять канаглифлозин у пациентов, для которых снижение артериального давления, обусловленное приемом препарата, может представлять риск, например, у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов с рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, у пациентов, принимающих гипотензивные препараты, с артериальной гипотензией в анамнезе, у пациентов, принимающих петлевые диуретики, у пожилых пациентов(≥ 65 лет).
Повышение гематокрита
На фоне применения канаглифлозина наблюдалось повышение гематокрита, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с повышенным гематокритом.
Грибковые инфекции половых органов
Поскольку ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа сопровождается повышением выведения глюкозы почками, сообщается о возникновении в клинических исследованиях кандидозного вульвовагинита у женщин и баланита и баланопостита у мужчин. Пациенты (мужчины и женщины), имеющие грибковые инфекции половых органов в анамнезе, были более склонны к развитию этой инфекции. Баланит или баланопостит развивался, в первую очередь, у мужчин, которым не производилось обрезание; сообщалось также о случаях фимоза. В 0,2 % случаев пациентам производилось обрезание. В большинстве случаев инфекцию лечили местными противогрибковыми средствами, назначенными врачом или принимаемыми самостоятельно на фоне продолжающейся терапии канаглифлозином.
Сердечная недостаточность
Опыт применения препарата при хронической сердечной недостаточности III функционального класса (по классификации NУНА) ограничен. Отсутствует опыт применения препарата при хронической сердечной недостаточности IV функционального класса (по классификации NУНА).
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не было установлено, что канаглифлозин может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, пациенты должны быть осведомлены о риске возникновения гипогликемии в случае применения канаглифлозина. в качестве дополнения к терапии инсулином или препаратами, усиливающими его секрецию, о повышенном риске развития нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение) и об ухудшении способности управлять транспортными средствами и механизмами при развитии нежелательных реакций.
Информация для статьи взята из инструкции к препарату Инвокана