Поделиться статьей

Ледипасвир + Софосбувир

10.03.2024

Комбинированный противовирусный препарата для лечения хронического вируса гепатита С

Торговые наименования и формы выпуска
  • Гарвони: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90+400 мг
Механизм действия

Ледипасвир является ингибитором вируса гепатита С (ВГС), который воздействует на неструктурный 5A (NS5A) протеин ВГС, необходимый для репликации рибонуклеиновой кислоты (РНК) и формирования вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NS5A ледипасвиром в настоящее время не представляется возможным, поскольку NS5A не имеет ферментативной функции. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия ледипасвира — это воздействие на NS5A.

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы ВГС NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК вируса гепатита С с помощью NS5B -полимеразы и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и РНК-полимераз человека, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Показания к применению
  • Препарат Гарвони® показан для лечения хронического гепатита С (ХГС) у взрослых и подростков в возрасте от 12 до 18 лет.
Противопоказания
  • Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
  • Беременность и период грудного вскармливания;
  • Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
  • Совместное применение в розувастатином;
  • У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин). Совместное применение может вызывать значительное снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони®;
  • Совместное применение с препаратами, содержащими софосбувир;
  • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

  • У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
  • Со следующими лекарственными препаратами применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
    • Антиаритмические препараты: амиодарон, дигоксин;
    • Совместное применение с комбинациями атазанавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир или лопинавир/ритонавир, используемыми в сочетании с тенофовира дизопроксила фумаратом; применение с комбинацией элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат.
  • Не рекомендуется применять со следующими лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):
    • Умеренные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин, рифапентин, типранавир, усиленный ритонавиром).
Применение при беременности и в период лактации

Беременность

  • Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении ледипасвира, софосбувира или препарата Гарвони® во время беременности. В качестве предупредительной меры противопоказано применение препарата Гарвони® во время беременности.
  • Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.
  • Данные, полученные при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов, указывают на отсутствие существенного влияния на развитие плода.
  • Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Женщины, способные к деторождению/контрацепция у мужчин и женщин

  • Необходимо принимать максимальные меры предосторожности для предупреждения беременности у пациенток и половых партнерш мужчин-пациентов при использовании препарата Гарвони® совместно с рибавирином.
  • У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриотоксические эффекты.
  • Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Грудное вскармливание

  • Неизвестно, проникают ли ледипасвир или софосбувир или их метаболиты в грудное молоко человека.
  • Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении ледипасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.
  • Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Гарвони® не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

  • Данные о влиянии препарата Гарвони® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения ледипасвира и софосбувира у животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.
  • Если рибавирин применяется совместно с препаратом Гарвони®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Способ применения и дозы
  • Для приема внутрь.
  • Лечение препаратом Гарвони® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
  • Рекомендуется принимать по одной таблетке препарата Гарвони® один раз в сутки независимо от приема пищи.
  • Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой.
  • Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Таблица 3: Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом Гарвони® и рекомендуемый прием совместно с рибавирином у определенных подгрупп

Популяция пациентов* (включая пациентов с ко-инфекцией ВИЧ)Продолжительность лечения
Взрослые пациенты и пациенты подросткового возраста от 12 лет и старше с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6
Пациенты без циррозаГарвони® в течение 12 недель

— Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони* в течение 8 недель у пациентов с ВГС генотипа 1, которые ранее не получали лечение
Пациенты с компенсированным циррозомГарвони® + рибавиринА в течение 12 недель
или
Гарвони® (без рибавирина) в течение 24 недель

— Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 12 недель для пациентов с низким риском прогрессирования заболевания и для тех, у кого есть последующие варианты для повторного лечения (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты после трансплантации печени без цирроза или с компенсированным циррозомГарвони® + рибавиринА в течение 12 недель
(см. раздел «Фармакологические свойства»)

— Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 12 недель (у пациентов без цирроза) или в течение 24 недель (у пациентов с циррозом печени) для пациентов, которые не могут принимать рибавирин или имеют непереносимость рибавирина.
Пациенты с декомпенсированным циррозом независимо от статуса трансплантации печениГарвони® + рибавиринВ в течение 12 недель
(см. раздел «Фармакологические свойства»)

— Можно рассматривать продолжительность лечения препаратом Гарвони® (без рибавирина) в течение 24 недель для пациентов, которые не могут принимать рибавирин или имеют непереносимость рибавирина.
Взрослые пациенты и пациенты подросткового возраста от 12 лет или старше с ХГС генотипа 3
Пациенты с компенсированным циррозом и/или предыдущей неэффективностью леченияГарвони® + рибавиринА в течение 24 недель
(см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особые указания»).

А Взрослые: доза рибавирина рассчитывается на основании массы тела (< 75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг), препарат принимают внутрь в два раздельных приема во время еды.

Подростки: рекомендации по дозированию рибавирина см. в таблице 5 далее.

В Рекомендации по дозированию рибавирина у пациентов с декомпенсированным циррозом печени см. в таблице 4 далее.

Таблица 4: Рекомендации но изменению дозы рибавирина для совместного приема с препаратом Гарвони® у пациентов с декомпенсированным циррозом печени

ПациентДоза рибавирина*
Класс В по классификации Чайлд-Пью-Туркотта (ЧПТ) цирроза печени у пациентов до трансплантаци1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 мг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг
Класс С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов до трансплантацииКлассы В или С по классификации ЧПТ цирроза печени у пациентов после трансплантацииНачальная доза составляет 600 мг, но может быть увеличена до 1000 мг/1200 мг (1000 мг в день для пациентов с массой тела <75 мг и 1200 мг в день для пациентов с массой тела ≥75 кг) в случае хорошей переносимости. Если начальная доза не является хорошо переносимой, то следует уменьшить дозу в соответствии с клиническими показаниями на основании концентрации гемоглобина.

* Если не удается достичь стандартной дозы рибавирина (по массе тела и по функции почек) по причине переносимости, то следует рассмотреть прием препаратов Гарвони® + рибавирин в течение 24 недель, чтобы снизить риск рецидива.

При применении рибавирина с препаратом Гарвони® см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации.

Для подростков в возрасте от 12 до 18 лет рекомендуется следующий режим дозирования рибавирина: суточную дозу принимают в два раздельных приема во время еды.

Таблица 5. Руководство по дозированию рибавирина при приеме препарата Гарвони® подростками в возрасте от 12 до 18 лет

Масса тела, кгДоза рибавирина*
<4715 мг/кг/день
47-49600 мг/день
50-65800 мг/день
66-741000 мг/день
≥751200 мг/день

* Рибавирин принимают внутрь в два раздельных приема во время еды.

Изменение дозы рибавирина у пациентов, принимающих 1000-1200 мг ежедневно

  • Если препарат Гарвони® используется в комбинации с рибавирином и у пациента возникла серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, дозу рибавирина следует изменить или прекратить прием рибавирина полностью, если это возможно, до ослабления нежелательной реакции или снижения ее тяжести.
  • В Таблице 6 представлены рекомендации по изменению дозы и прекращению приема рибавирина на основании концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 6: Рекомендации по изменению дозы рибавирина при совместном приеме с препаратом Гарвони® у взрослых пациентов

Данные лабораторных анализовУменьшите дозу рибавирина до 600 мг/день, если:Прекратите прием рибавирина, если:
Концентрация гемоглобина у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний< 10 г/дл< 8,5 г/дл
Концентрация гемоглобина у пациентов со стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезеснижение содержания гемоглобина на ≥ 2 г/дл в любой 4-недельный период лечения< 12 г/дл через 4 недели после уменьшения дозы
  • После того, как прием рибавирина был отменен ввиду отклонения значений лабораторных показателей от нормы или каких-либо клинических проявлений, может быть предпринята попытка повторно начать прием рибавирина в дозе 600 мг в день, с увеличением до 800 мг в день.
  • Однако не рекомендуется увеличение дозы рибавирина до первоначально назначенной дозы (1000-1200 мг в день).

Пациенты детского возраста младше 12 лет

  • Безопасность и эффективность препарата Гарвони® у детей в возрасте младше 12 лет не была установлена. Данные отсутствуют.

Пропуск приема дозы препарата

  • Пациентам следует знать о том, что в случае рвоты в течение 5 часов с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку.
  • Если рвота возникла более чем через 5 часов после приема препарата, дополнительную таблетку принимать не нужно (см. раздел «Фармакологические свойства»).
  • Если пропуск дозы в приеме препарата составил менее 18 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата.
  • Если опоздание в приеме препарата составило более 18 часов, пациенту следует подождать, и принять следующую таблетку в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу.

Пациенты пожилого возраста

  • Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность

  • Для пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести корректировка дозы препарата Гарвони® не требуется.
  • Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены.
  • Препарат Гарвони® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), «Побочное действие» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени

  • Не требуется коррекция дозы препарата Гарвони® у пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (классы А. В или С по классификации Чайлд-Пью-Туркотта).
  • Для пациентов с декомпенсированным циррозом печени подтверждена безопасность применения и эффективность ледипасвира/софосбувира.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Поскольку препарат Гарвони® содержит ледипасвир и софосбувир, при его приеме возможны любые взаимодействия, обусловленные указанными активными веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Гарвони® на другие лекарственные средства

Ледипасвир является in vitro ингибитором переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), поэтому он может усиливать всасывание в кишечнике совместно вводимых субстратов указанных переносчиков.

Возможное влияние других лекарственных средств на препарат Гарвони®

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ Р-гликопротеина и BCRP, a GS-331007 — нет.

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-гликопротеина (рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), способны значительно снизить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта комбинации ледипасвир/софосбувир, поэтому они противопоказаны к совместному применению с препаратом Гарвони® (см. раздел «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони®. Совместное применение препарата Гарвони® с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими Р- гликопротеин и/или BCRP, способно повысить концентрацию ледипасвира и софосбувира в плазме, при этом концентрация GS-331007 в плазме не увеличивается; препарат Гарвони® можно назначать совместно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP. Прогноз в отношении клинически значимого взаимодействия лекарственных препаратов с комбинацией ледипасвир/софосбувир, опосредованного ферментами CYP450 или UGT1A1, отсутствует.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при использовании совместно с препаратом Гарвони® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Гарвони® и других лекарственных средств

В Таблице 8 представлен список зафиксированных или потенциально клинически значимых случаев взаимодействия лекарственных средств (коэффициент 90% доверительного интервала (ДИ) геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов был без изменений — повысился — понизился — в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия лекарственных средств основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации ледипасвир/софосбувир или ледипасвира и софосбувира, как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для случаев взаимодействия лекарственных средств, обусловленных применением комбинации ледипасвир/софосбувир. В таблицу не включены все препараты.

Таблица 8: Взаимодействия между препаратом Гарвони® и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)Влияние на концентрации препарата.Среднее отношение (90% доверительный интервал) для AUC, Cmax, Cmina,bРекомендации по совместному применению с препаратом Гарвони®
СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ
Растворимость ледипасвира уменьшается с увеличением pH. Лекарственные средства, способные увеличивать pH желудка, могут снизить концентрацию ледипасвира.
Антациды
например, гидроксид алюминия или магния; карбонат кальцияВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓ Ледипасвир
↔ Софосбувир
↔ GS-331007
(Повышение pH желудка)		Рекомендуется сделать перерыв в 4 часа между приемом антацида и препарата Гарвони®.
Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов
Фамотидин (40 мг однократно)/ледипасвир (90 мг однократно)с/софосбувир (400 мг однократно)c,d

Фамотидин одновременно с препаратом Гарвони®d

Циметидинe
Низатидине
Ранитидине		Ледипасвир
↓ Сmах 0,80 (0,69, 0,93)
↔ AUC 0,89 (0,76, 1,06)

Софосбувир
↑ Сmах 1,15 (0,88, 1,50)
↔ AUC 1,11 (1,00, 1,24)

GS-331007
↔ Сmах 1,06 (0,97, 1,14)
↔ AUC 1,06 (1,02, 1,11)
(Повышение pH желудка)		Антагонисты Н2-рецепторов могут применяться одновременно или с временными интервалами с препаратом Гарвони® в дозе, которая не превышает дозы, сопоставимые с фамотидином 40 мг, дважды в сутки.
Фамотидин (40 мг однократно) / ледипасвир (90 мг однократно)c / софосбувир (400 мг однократно)c,dФамотидин при назначении за 12 часов до препарата Гарвони®dЛедипасвир
↓ Сmах 0,83 (0,69, 1,00)
↔ AUC 0,98 (0,80, 1,20)

Софосбувир
↔ Сmах 1,00 (0,76, 1,32)
↔ AUC 0,95 (0,82, 1,10)

GS-331007
↔ Сmах 1,13 (1,07, 1,20)
↔ AUC 1,06 (1,01, 1,12)
(Повышение pH желудка)
Ингибиторы протонной помпы
Омепразол (20 мг однократно) / ледипасвир (90 мг однократно)c / софосбувир (400 мг однократно)cОмепразол одновременно с препаратом Гарвони®ЛансопразолeРабепразолeПантопразолeЭзомепразолeЛедипасвир
↓ Сmах 0,89 (0,61, 1,30)
↓ AUC 0,96 (0,66, 1,39)

Софосбувир
↔ Сmах 1,12 (0,88, 1,42)
↔ AUC 1,00 (0,80, 1,25)

GS-331007
↔ Сmах 1,14(1,01, 1,29)
↔ AUC 1,03 (0,96, 1,12)
(Повышение pH желудка)		Дозы ингибиторов протонной помпы, сопоставимые с омепразолом 20 мг, могут приниматься одновременно с препаратом Гарвони®. Ингибиторы протонной помпы не следует принимать перед приемом препарата Гарвони®.
АНТИ АРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
АмиодаронВзаимодействие не исследовалось.Использовать только в случае отсутствия альтернативы. Рекомендуется тщательный мониторинг, если данный лекарственный препарат применяется одновременно с препаратом Гарвони® (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»).
ДигоксинВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↑ Дигоксин
↔ Ледипасвир
↔ Софосбувир
↔ GS-331007
(Ингибирование Р-гликопротеина)		Одновременное применение препарата Гарвони® с дигоксином может привести к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении дигоксина с препаратом Гарвони® следует соблюдать осторожность, и рекомендуется регулярный контроль терапевтической концентрации дигоксина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Дабигатрана этексилатВзаимодействие неисследовалось.
Ожидается:
↑ Дабигатран
↔Ледипасвир
↔ Софосбувир
↔ GS-331007

(Ингибирование Р-гликопротеина)		При совместном применении дабигатрана этексилата с препаратом Гарвони® рекомендуется проводить клинический мониторинг с целью обнаружения признаков кровотечения и анемии. Анализ на свертываемость крови помогает выявить пациентов с повышенным риском кровотечения в связи с усилением воздействия дабигатрана.
Антагонисты витамина КВзаимодействие не исследовалось.При использовании совместно со всеми антагонистами витамина К требуется тщательный мониторинг МНО (международное нормализационное отношение). Это связано с изменением функции печени вследствие применения с препаратом Гарвони®.
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал
Фенитоин		Взаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓ Ледипасвир
↓ Софосбувир
↔ GS-331007
(Индукция Р- гликопротеина)		Препарат Гарвони® не следует применять в комбинации с фенобарбиталом и фенитоином (см. раздел «Противопоказания»).
КарбамазепинВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓Ледипасвир

Наблюдается:
Софосбувир
↓ Сmах 0,52 (0,43,0,62)
↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59)
Cmin Нет данных

GS-331007
↔ Сmах 1,04 (0,97, 1,11)
↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04)
Cmin Нет данных
(Индукция Р- гликопротеина)		Препарат Гарвони® не следует применять в комбинации с карбамазепином (см. раздел «Противопоказания»).
ОкскарбазепинВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓ Ледипасвир
↓ Софосбувир
↔ GS-331007

(Индукция Р- гликопротеина)		Считается, что совместное применение препарата Гарвони® с окскарбазепином понижает концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®. Такое совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»).
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Рифампицин (600 мг один раз в сутки)/ледипасвир (однократная доза 90 мг)dВзаимодействие не исследовалось.

Ожидается:
Рифампицин
↔ Сmах
↔ AUC
↔Cmin

Наблюдается:
Ледипасвир
↓ Сmах 0,65 (0,56, 0,76)
↓ AUC 0,41 (0,36, 0,48)
(Индукция Р- гликопротеина)		Совместное применение препарата Гарвони® с рифампицином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Рифампицин (600 мг один раз в стуки)/софосбувир (однократная доза 400 мг)dВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
Рифампицин
↔ Сmах
↔ AUC
↔Cmin

Наблюдается:
Софосбувир
↓ Сmах 0,23 (0,19, 0,29)
↓ AUC 0,28 (0,24, 0,32)
↔ GS-331007
↔ Сmах 1,23 (1,14, 1,34)
↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03)
(Индукция Р- гликопротеина)
РифабутинВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓Ледипасвир

Наблюдается:
Софосбувир
↓ Сmах 0,64 (0,53, 0,77)
↓ AUC 0,76 (0,63,0,91)
Сmin Нет данных

GS-331007
↔ Сmах 1,15 (1,03, 1,27)
↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12)
Cmin Нет данных

(Индукция Р- гликопротеина)		Совместное применение препарата Гарвони® с рифабутином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
РифапентинВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓ Ледипасвир
↓ Софосбувир
↔ GS-331007

(Индукция Р- гликопротеина)		Ожидается, что совместное применение препарата Гарвони® с рифапентином понижает концентрацию ледипасвира и софосбувира, что приведет к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®. Такое совместное применение не рекомендуется.
СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Мидазолам (2,5 мг однократно) / Ледипасвир (90 мг однократно)Ледипасвир (90 мг один раз в сутки)Наблюдается:
Мидазолам
↔ Сmах 1,07 (1,00, 1,14)
↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (ингибирование изофермента CYP3A)

Мидазолам
↔ Cmax 0,95 (0,87, 1,04)
↔ AUC 0,89 (0.84, 0,95)
(индукция изофермента CYP3A)

Ожидается:
↔ Софосбувир
↔ GS-331007		Не требуется коррекция дозы препарата Гарвони® или мидазолама.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ
Эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (600 мг/200 мг/300 мг раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)с/софосбувир (400 мг раз в сутки)c,dЭфавиренз
↔ Сmах 0,87 (0,79, 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,84, 0,96)
↔ Сmax 0,91 (0,83,0,99)

Эмтрицитабин
↔ Сmах 1,08 (0,97, 1,21)
↔ AUC 1,05 (0,98, 1,11)
↔ Cmin l,04 (0,98,1,11)

Тенофовир
↑ Сmах 1,79 (1,56,2,04)
↑ AUC 1,98 (1,77,2,23)
↑ С min 2,63 (2,32, 2,97)

Ледипасвир
↓ Сmах 0,66 (0,59, 0,75)
↓ AUC 0,66 (0,59, 0,75)
↓ Cmin 0,66 (0,57, 0,76)

Софосбувир
↔ Сmах 1,03 (0,87, 1,23)
↔ AUC 0,94 (0,81, 1,10)

GS-331007
↔ Сmах 0,86 (0.76, 0,96)
↔ AUC 0,90 (0,83, 0,97)
↔Cmin 1,07 (1,02, 1,13)		Корректировка дозы препарата Гарвони® или тенофовира дизопроксила фумарата/ эмтрицитабина / эфавиренза не требуется.
Эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/25 мг/300 мг 1 раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)с/софосбувир (400 мг раз в сутки)с,dЭмтрицитабин
↔ Сmах 1,02 (0,98, 1,06)
↔ AUC 1,05 (1,02, 1,08)
↔ Cmin 1,06 (0,97, 1,15)

Рилпивирин
↔ Сmах 0,97 (0,88, 1,07)
↔ AUC 1,02 (0,94, 1,1 1)
↔ Сmin 1,12(1,03, 1,21)

Тенофовир
↔ Сmах 1,32 (1,25, 1,39)
↑ AUC 1,40 (1,31, 1,50)
↑ Сmin 1,91 (1,74,2,10)

Ледипасвир
↔ Сmах 1,01 (0,95, 1,07)
↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)
↔ Cmin 1,16 (1,08, 1,25)

Софосбувир
↔ Сmах 1,05 (0,93, 1,20)
↔ AUC 1,10(1,01, 1,21)

GS-331007
↔ Сmах 1,06 (1,01, 1,11)
↔ AUC 1,15 (1,11, 1,19)
↔ Cmin 1,18(1,13, 1,24)		Корректировка дозы препарата Гарвони® или рилпивирина/тенофовира дизопроксила фумарата/ эмтрицитабина не требуется.
Абакавир/ламивудин (600 мг /300 мг раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в суткиc/софосбувир (400 мг раз в сутки)с,dАбакавир
↔ Сmах 0,92 (0,87, 0,97)
↔ AUC 0,90 (0,85, 0,94)

Ламивудин
↔ Сmах 0,93 (0,87, 1,00)
↔ AUC 0,94 (0,90, 0,98)
↔ Cmin 1,12 (1,05, 1,20)

Ледипасвир
↔ Сmах 1,01 (1,01, 1,19)
↔ AUC 1,18 (1,10, 1,28)
↔ Cmin 1,26 (1,17, 1,36)

Софосбувир
↔ Сmах 1,08 (0,85, 1,35)
↔ AUC 1,21 (1,09, 1,35)

GS-331007
↔ Сmах 1,00 (0,94, 1,07)
↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)
↔Cmin 1,08 (1,01, 1,14)		Коррекция дозировки препарата Гарвони® или абакавира/ламивудина не требуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг один раз в сутки) /ледипасвир (90 мг один раз в сутки)c/софосбувир(400 мг один раз в сутки)c,dАтазанавир
↔ Сmах 1,07 (1,00, 1,15)
↔ AUC 1,33 (1,25, 1,42)
↑ Cmin 1,75 (1,58, 1,93)

Ледипасвир
↑ Сmах 1,98 (1,78, 2,20)
↑ AUC 2,13 (1,89,2,40)
↑ Cmin 2,36 (2,08, 2,67)

Софосбувир
↔ Сmах 0,96 (0,88, 1,05)
↔ AUC 1,08 (1,02, 1,15)

GS-33 1007
↔ Сmах 1,13(1,08, 1,19)
↔ AUC 1,23 (1,18, 1,29)
↔ Cmin 1,28 (1,21, 1,36)		Коррекция дозы для препарата Гарвони® или атазанавира, усиленного ритонавиром, не требуется.Информация о комбинации тенофовир/эмтрицитабин + атазанавир/ритонавир представлена ниже.
Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 мг/100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз в сутки)/ледипасвир(90 мг один раз в сутки)c/софосбувир (400 мг один раз в сутки)c,d

При одновременном примененииf		Атазанавир
↔ Сmах 1,07(0.99, 1,14)
↔ AUC 1,27 (1,18, 1,37)
↑ Cmin 1,63 (1,45, 1,84)

Ритонавир
↔ Сmах 0,86 (0.79, 0,93)
↔ AUC 0,97 (0,89, 1,05)
↑ Cmin 1,45 (1,27, 1,64)

Эмтрицитабин
↔ Сmах 0,98 (0,94, 1,02)
↔ AUC 1,00 (0,97, 1,04)
↔ Сmin 1,04 (0,96, 1,12)

Тенофовир
↑ Сmах 1,47 (1,37, 1,58)
↔ AUC 1,35 (1,29, 1,42)
↑ Cmin 1,47 (1,38, 1,57)

Ледипасвир
↑ Сmах 1,68 (1,54, 1,84)
↑ AUC 1,96 (1,74,2,21)
↑ Cmin 2,18 (1,91,2,50)

Софосбувир
↔ Сmах 1,01 (0.88, 1,15)
↔ AUC 1,11 (1,02, 1,21)

GS-331007
↔ Сmах 1,17(1.12, 1,23)
↔ AUC 1,31 (1,25, 1,36)
↑ Cmin 1,42 (1,34, 1,49)		При применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с атазанавиром/ ритонавиром препарат Гарвони® увеличивал концентрацию тенофовираБезопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»).
Концентрация атазанавира также увеличивается, с риском повышения уровня билирубина или развития желтухи. Этот риск повышается при совместном применении с рибавирином в комбинированной терапии ВГС-инфекции.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)dДарунавир↔ Сmах 1,02 (0,88, 1,19)↔ AUC 0,96 (0,84, 1,11)↔ Сmin 0,97 (0,86, 1,10)Ледипасвир↑ Сmах 1,45 (1,34, 1,56)↑ AUC 1,39 (1,28, 1,49)↑ Cmin 1,39 (1,29, 1,51)Корректировка дозы для препарата Гарвони® или дарунавира, усиленного ритонавиром, не требуется.Информация о комбинации тенофовир/ эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир представлена ниже.
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/100 мг один раз в сутки)/софосбувир (400 мг раз в сутки)dДарунавир
↔ Сmах 0,97 (0,94, 1,01)
↔ AUC 0,97 (0,94, 1,00)
↔ Сmin 0,86 (0,78, 0,96)

Софосбувир
↑ Сmах 1,45 (1,10, 1,92)
↑ AUC 1,34 (1,12, 1,59)

GS-331007
↔ Сmах 0,97 (0,90, 1,05)
↔ AUC 1,24 (1,18, 1,30)
Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 мг/ 100 мг один раз в сутки) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг один раз в сутки) / ледипасвир (90 мг один раз в сутки)с/софосбувир (400 мг один раз в сутки)c,d

При одновременном примененииf		Дарунавир

↔ Сmах 1,01 (0,96, 1,06)
↔ AUC 1,04 (0,99, 1,08)
↔ Cmin 1,08 (0,98, 1,20)

Ритонавир
↔ Сmах 1,17(1,01, 1,35)
↔ AUC 1,25 (1,15, 1,36)
↑ Cmin 1,48 (1,34, 1,63)

Эмтрицитабин
↔ Сmах 1,02 (0,96, 1,08)
↔ AUC 1,04 (1,00, 1,08)
↔ Сmin 1,03 (0,97, 1,10)

Тенофовир
↑ Сmах 1,64 (1,54, 1,74)
↑ AUC 1,50 (1,42, 1,59)
↑ Cmin 1,59 (1,49, 1,70)

Ледипасвир
↔ Сmах 1,11 (0,99, 1,24)
↔ AUC 1,12 (1,00, 1,25)
↔ Сmin 1,17(1,04, 1,31)

Софосбувир
↓ Сmах 0,63 (0,52, 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,65, 0,82)

GS-331007
↔ Сmах 1,10(1.04, 1,16)
↔ AUC 1,20 (1,16, 1,24)
↔ Сmin 1,26 (1,20, 1,32)		При совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с дарунавиром/ритонавиром препарат Гарвони® увеличивал концентрацию тенофовира.Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»).
Лопинавир, усиленный ритонавиром + эмтрицитабин /тенофовира дизопроксила фумаратВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↑ Лопинавир
↑ Ритонавир
↔ Эмтрицитабин
↑ Тенофовир
↑ Ледипасвир
↔ Софосбувир
↔ GS-331007		Предполагается, что при совместном применении с тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с лопинавиром / ритонавиром препарат Гарвони® будет приводить к повышению концентрации тенофовира.Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»).
Типранавир, усиленный ритонавиромВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓ Ледипасвир
↓ Софосбувир
↔ GS-331007
(Индукция Р- гликопротеина)		Совместное применение препарата Гарвони® с типранавиром, усиленным ритонавиром, понижает концентрацию ледипасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта препарата Гарвони®.
Одновременный прием не рекомендуется.
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ
Ралтегравир (400 мг два раза в сутки)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)dРалтегравир
↓ Сmах 0,82 (0,66, 1,02)
↔ AUC 0,85 (0,70, 1,02)
↑ Cmin 1,15 (0,90, 1,46)

Ледипасвир
↔ Сmах 0,92 (0,85, 1,00)
↔ AUC 0,91 (0,84, 1,00)
↔ Cmin 0,89 (0,81,0,98)		Корректировка дозы для препарата Гарвони® или ралтегравира не требуется.
Ралтегравир (400 мг два раза в сутки)/софосбувир (400 мг раз в сутки)dРалтегравир
↓ Сmах 0,57 (0,44, 0,75)
↓ AUC 0,73 (0,59, 0,91)
↔ Cmin 0,95 (0,81, 1,12)

Софосбувир
↔ Сmах 0,87 (0,71, 1,08)
↔ AUC 0,95 (0,82, 1,09)

GS-331007
↔ Сmах 1,09 (0,99, 1,19)
↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08)
Элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (150 мг/150 мг/200 мг/300 мг один раз в сутки)/ ледипасвир (90 мг один раз в сутки)с/софосбувир (400 мг один раз в сутки)сВзаимодействие не исследовалось.

Ожидается:
↔ Эмтрицитабин
↑Тенофовир

Наблюдается:
Элвитегравир
↔ Сmах 0,88 (0,82, 0,95)
↔ AUC 1,02 (0,95, 1,09)
↑ Cmin 1,36 (1,23, 1,49)

Кобицистат
↔ Сmах 1,25 (1,18, 1,32)
↑ AUC 1,59 (1,49, 1,70)
↑ Cmin 4,25 (3,47,5,22)

Ледипасвир
↑ Сmах 1,63 (1,51, 1,75)
↑ AUC 1,78 (1,64, 1,94)
↑ Cmin 1,91 (1,76,2,08)

Софосбувир
↑ Сmах 1,33 (1,14, 1,56)
↑ AUC 1,36 (1,21, 1,52)

GS-331007
↑ Сmах 1,33 (1,22, 1,44)
↑ AUC 1,44 (1,41, 1,48)
↑ Cmin 1,53 (1,47, 1,59)		При введении с элвитегравиром/кобицистатом/ эмтрицитабином/тенофовира дизопроксила фумаратом предполагается, что препарат Гарвони® способен увеличивать концентрацию тенофовира.Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя (например, ритонавира или кобицистата) не установлена.Комбинация должна использоваться с осторожностью, с частым мониторингом функции почек, если другие варианты недоступны (см. раздел «Особые указания»).
ДолутегравирВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↔ Долутегравир
↔ Ледипасвир
↔ Софосбувир
↔ GS-331007		Корректировка дозы не требуется.
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ
Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]Взаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↓ Ледипасвир
↓ Софосбувир
↔ GS-331007
(Индукция Р- гликопротеина)		Не следует применять препарат Гарвони® одновременно с препаратами, содержащими зверобой продырявленный [Hypericum perforatum] (см. раздел «Противопоказания»).
ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КоА
Розувастатинg↑Розувастатин
(Ингибирование переносчиков активных веществ ОАТР и BCRP)		Совместное применение препарата Гарвони® и розувастатина может значительно увеличить концентрацию розувастатина (повышение AUC в несколько раз), и таким образом увеличить риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Совместное применение препарата Гарвони® с розувастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Правастатинg↑ ПравастатинСовместное применение препарата Гарвони® и правастатина может значительно увеличить концентрацию правастатина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии. У пациентов, получающих препарат Гарвони® и правастатин, рекомендуется проводить клинический и биохимический контроль, также может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Особые указания»).
Другие статиныОжидается:
↑ Статины		Взаимодействия с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА не могут исключаться. При совместном применении с препаратом Гарвони® следует рассматривать уменьшение дозы статинов, также следует проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций, связанных с приемом статина (см. раздел «Особые указания»).
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
МетадонВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↔Ледипасвир		Корректировка дозы для препарата Гарвони® или метадона не требуется.
Метадон (Поддерживающая терапия метадоном [30-130 мг/сутки])/софосбувир (400 мг один раз в сутки)dR-метадон
↔ Сmах 0,99 (0.85, 1,16)
↔ AUC 1,01 (0,85, 1,21)
↔ Сmin 0,94 (0,77, 1,14)

S-метадон
↔ Сmах 0,95 (0.79, 1,13)
↔ AUC 0,95 (0,77, 1,17)
↔ Cmin 0,95 (0,74, 1,22)

Софосбувир
↓ Сmах 0,95 (0,68, 1,33)
↑ AUC 1,30 (1,00, 1,69)

GS-331007
↓ Сmах 0,73 (0,65, 0,83)
↔ AUC 1,04 (0,89, 1,22)
ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
ЦиклоспоринgВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↑ Ледипасвир
↔ Циклоспорин		Не требуется корректировка дозы для препарата Гарвони® или циклоспорина в начале их совместного применения. Впоследствии требуется тщательный мониторинг и возможная корректировка дозы циклоспорина.
Циклоспорин (600 мг раз в сутки)/софосбувир (400 мг раз в сутки)hЦиклоспорин
↔ Сmах 1,06 (0,94, 1,18)
↔ AUC 0,98 (0,85, 1,14)

Софосбувир
↑ Сmах 2,54 (1,87, 3,45)
↑ AUC 4,53 (3,26, 6,30)

GS-331007
↓ Сmах 0,60 (0,53,0,69)
↔ AUC 1,04 (0,90, 1,20)
ТакролимусВзаимодействие не исследовалось.
Ожидается:
↔ Ледипасвир		Не требуется корректировка дозы для препарата Гарвони® или такролимуса в начале их совместного применения. Впоследствии требуется тщательный мониторинг и возможная корректировка дозы такролимуса.
Такролимус (5 мг раз в сутки) /софосбувир (400 мг раз в сутки)hТакролимус
↓ Сmах 0,73 (0,59, 0,90)
↑ AUC 1,09 (0,84, 1,40)

Софосбувир
↓ Сmах 0,97 (0,65, 1,43)
↑ AUC 1,13 (0,81, 1,57)

GS-331007
↔ Сmах 0,97 (0,83, 1,14)
↔ AUC 1,00 (0,87, 1,13)
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгэстимат/этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг)/ледипасвир (90 мг раз в сутки)dНорэлгестромин
↔ Сmах 1,02 (0,89, 1,16)
↔ AUC 1,03 (0,90, 1,18)
↔ Сmin 1,09 (0,91, 1,31)

Норгестрел
↔ Сmах 1,03 (0,87, 1,23)
↑ AUC 0,99 (0,82, 1,20)
↑ Сmin 1,00 (0,81, 1,23)

Этинилэстрадиол
↔ Сmах 1,40 (1,18, 1,66)
↔ AUC 1,20 (1,04, 1,39)
↔ Сmin 0,98 (0,79, 1,22)		Корректировка дозы пероральных контрацептивов не требуется.
Норгэстимат/этинилэстрадиол (норгэстимат 0,180 мг/0,215 мг/0,25 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг)/софосбувир (400 мг раз в сутки)dНорэлгестромин
↔ Сmах 1,07 (0,94, 1,22)
↔ AUC 1,06 (0,92, 1,21)
↔ Сmin 1,07 (0,89, 1,28)

Норгестрел
↔ Сmах 1,18(0,99, 1,41)
↑ AUC 1,19 (0,98, 1,45)
↑ Cmin 1,23 (1,00, 1,51)

Этинилэстрадиол
↔ Сmах 1,15 (0,97, 1,36)
↔ AUC 1,09 (0,94, 1,26)
↔ Cmin0,99 (0,80, 1,23)

a. Среднее процентное соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом в отдельности или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

b. Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.

c. Принимаемый в составе препарата Гарвони®.

d. Отсутствие фармакокинетического взаимодействия в пределах 70-143%.

e. Эти препараты одного класса, где можно предположить аналогичное взаимодействие.

f. Разделенное во времени (промежуток — 12 часов) введение комбинаций атазанавир/ритонавир + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат и препарат Гарвони® дало аналогичные результаты.

g. Данное исследование было проведено при применении еще двух противовирусных препаратов прямого действия.

h. Пределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80-125%.

Особые указания

Препарат Гарвони® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Активность по генотипам

Информация касательно режимов лечения при разных генотипах разделе «Способ применения и дозы». Информация касательно клинической активности по генотипам представлена в разделе «Фармакологические свойства».

Клинические данные, поддерживающие применение препарата Гарвони® у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3, ограничены (см. раздел «Фармакологические свойства»). Относительная эффективность 12-недельной схемы лечения с использованием ледипасвира/софосбувира + рибавирин по сравнению с 24-недельной схемой лечения с использованием софосбувира + рибавирин не изучалась. Консервативная 24-недельная терапия рекомендуется всем пациентам, которые ранее получали лечение, с генотипом 3 и пациентам, которые ранее не получали лечение, с генотипом 3 и с циррозом (см. раздел «Способ применения и дозы»). При инфекции генотипа 3 прием препарата Гарвони® (всегда в комбинации с рибавирином) следует рассматривать для пациентов, которые имеют высокий риск клинического прогрессирования заболевания и которые не имеют альтернативных вариантов лечения.

Клинические данные, поддерживающие применение препарата Гарвони® у взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2 и 6, ограничены (см. раздел Фармакологические свойства»).

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца при приеме препарата Гарвони® в комбинации с амиодароном независимо от приема других препаратов, которые снижают частоту сердечных сокращений. Механизм действия не был установлен.

В рамках клинических исследований софосбувира количество случаев совместного приема амиодарона было ограниченным. Такие случаи потенциально представляют угрозу для жизни, поэтому амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Гарвони®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические препараты плохо переносятся или противопоказаны.

В случае если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов, которые начинают прием препарата Гарвони®. Пациенты, которые находятся в группе высокого риска возникновения брадиаритмии, должны находиться под непрерывным мониторингом в течение 48 часов в надлежащих клинических условиях.

Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, соответствующий мониторинг также должен осуществляться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Гарвони®.

Всех пациентов, принимающих препарат Гарвони® в комбинации с амиодароном, независимо от приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений, следует также предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Применение у пациентов с сахарным диабетом

После начала лечения ХГС противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может улучшиться контроль концентрации глюкозы в крови, что потенциально может приводить к развитию гипогликемии. Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом после начала лечения противовирусными препаратами прямого действия, особенно в течение первых трех месяцев, и при необходимости корректировать дозу препаратов для лечения сахарного диабета. Лечащий врач, который ведет пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован, что пациент начал лечение противовирусными препаратами прямого действия.

Ко-инфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В)

Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (ВГВ), некоторые из которых привели к смертельным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующую ко-инфекцию ВГС/ВГВ, имеют риск реактивации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Лечение пациентов, которые ранее получали лечение с помощью противовирусных препаратов прямого действия

У пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром, в большинстве случаев наблюдались мутации вируса, ассоциируемые с его резистентностью к ингибиторам NS5A, которые существенно снижали восприимчивость к ледипасвиру (см. раздел «Фармакологические свойства»). Ограниченные данные свидетельствуют о том, что во время долгосрочного последующего наблюдения такие мутации NS5A не возвращаются к исходному состоянию. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов с неэффективностью предыдущего лечения ледипасвиром/софосбувиром с помощью схемы лечения, содержащей ингибитор NS5A. Также в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения терапией, содержащей ингибитор протеазы NS3/4A. Поэтому такие пациенты могут полагаться на другие классы препаратов для лечения инфекции, вызванной ВГС. Следовательно, необходимо рассматривать возможность более продолжительного лечения пациентов с неопределенными последующими вариантами для повторного лечения.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, ограничены. Препарат Гарвони® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. разделы «Фармакологические свойства» («Фармакодинамика» и «Фармакокинетика») и «Побочное действие»). При использовании препарата Гарвони® в комбинации с рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина (КК) <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению рибавирина (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые пациенты с декомпенсированным циррозом и/или те, которые ожидают трансплантацию печени или перенесли трансплантацию

Эффективность применения ледипасвира/софосбувира у пациентов, инфицированных ВГС — генотипов 5 и 6, с декомпенсированным циррозом и (или) ожидающих или перенесших трансплантацию печени не изучена. При принятии решения относительно приема препарата Гарвони®, следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Применение совместно с умеренными индукторами Р-гликопротеина

Медицинские препараты, которые являются умеренными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, окскарбазепин), могут вызывать снижение концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме и ослаблять терапевтическое действие препарата Гарвони®. Совместное применение Гарвони» с такими препаратами не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ

Препарат Гарвони® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетические усилители (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Гарвони® и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует оценивать пользу и потенциальные риски, связанные с одновременным приемом препарата Гарвони® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат, или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, который назначается совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Гарвони® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению лекарственных препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы

Совместное применение препарата Гарвони® и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) может значительно увеличить концентрацию статина, и таким образом увеличить риск возникновения миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Дети

Не рекомендуется применение препарата у детей и подростков в возрасте до 12 лет, поскольку эффективность и безопасность у этой категории пациентов не были установлены.

Вспомогательные вещества

Препарат Гарвони® содержит азокраситель солнечный закат желтый (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Препарат также содержит лактозу. В связи с этим препарат противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, например, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат Гарвони® (в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином) не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако пациентам необходимо сообщать, что при проведении клинических исследований усталость и головная боль чаще наблюдались у пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир, чем в контрольной группе, пациенты которой получали плацебо.

Информация для данной стать взята из инструкции к препарату Гарвони, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Материалы статьи
Поделиться статьей