• Гликсамби, таблетки, покрытые пленочной оболочкой (5 мг+25 мг; 5 мг+10 мг)

Смотри в отдельных инструкциях к препаратам:

• Линаглиптин
• Эмпаглифлозин

Препарат ГЛИКСАМБИ (фиксированная комбинация линаглиптина и эмпаглифлозина) показан пациентам с СД 2 в качестве дополнения к диетотерапии и физическим упражнениям:

• с целью улучшения гликемического контроля у пациентов при неэффективности применения метформина и/или препарата сульфонилмочевины и одного из монопрепаратов эмпаглифлозина или линаглиптина;
• у пациентов, уже получавших терапию в виде отдельных препаратов линаглиптина и эмпаглифлозина.

• Повышенная чувствительность к линаглиптину, эмпаглифлозину, к любому другому ингибитору НЗПГ-2, ингибитору ДПП-4 или любому из вспомогательных веществ препарата;
• Сахарный диабет 1 типа;
• Диабетический кетоацидоз;
• Почечная недостаточность при стойкой СКФ < 45 мл/мин на 1,73 м²;
• Беременность и период грудного вскармливания;
• Возраст старше 85 лет;
• Возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью

• Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
• При заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к потере жидкости;
• Возраст старше 75 лет;
• Применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• Инфекции мочеполовой системы;
• Диета с низким содержанием углеводов;
• Диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• Панкреатит в анамнезе;
• Низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Данные о применении эмпаглифлозина и линаглиптина у беременных отсутствуют. В исследованиях на животных показано, что эмпаглифлозин и линаглиптин проникают через плацентарный барьер на поздних сроках беременности, но не оказывают неблагоприятного влияния на раннее эмбриональное развитие, однако было продемонстрировано негативное влияние эмпаглифлозина на постнатальное развитие. Применение препарата ГЛИКСАМБИ в период беременности противопоказано.

Данные доклинических исследований свидетельствуют о проникновении эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко. Нельзя исключить риск проникновения эмпаглифлозина и линаглиптина в грудное молоко у человека. Рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время применения препарата ГЛИКСАМБИ. Применение препарата ГЛИКСАМБИ в период грудного вскармливания противопоказано.

• Рекомендуемая начальная доза препарата ГЛИКСАМБИ составляет 5 мг линаглиптина + 10 мг эмпаглифлозина один раз в сутки, внутрь.
• Пациентам, хорошо переносящим препарат ГЛИКСАМБИ в дозе 5 мг + 10 мг, в случае необходимости улучшения гликемического контроля, доза может быть увеличена до 5 мг линаглиптина + 25 мг эмпаглифлозина один раз в сутки.
• При переводе пациента с терапии монопрепаратами эмпаглифлозина и линаглиптина, препарат ГЛИКСАМБИ следует назначать с теми же суточными дозами эмпаглифлозина и линаглиптина, которые пациент получал в виде монопрепаратов. Прием метформина также следует продолжать в прежней дозе.
• Препарат ГЛИКСАМБИ может приниматься независимо от приёма пищи, в любое время суток.

При пропуске приема препарата

• При пропуске очередного приема препарата, в том случае если до следующего приема осталось 12 часов и более, пациенту следует принять препарат ГЛИКСАМБИ, как только он об этом вспомнит.
• Если до следующего приема препарата осталось менее 12 часов, прием препарата следует пропустить, а следующую дозу принять в обычное время.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• Пациентам с почечной недостаточностью с рассчитанной СКФ (рСКФ) 60 мл/мин/1,73 м² или клиренсом креатинина (КК) 60 мл/мин коррекции дозы не требуется.
• У пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² или КК < 60 мл/мин не следует начинать терапию препаратом ГЛИКСАМБИ.
• У пациентов, уже получающих препарат ГЛИКСАМБИ, при стойком снижении рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² или КК <45 мл/мин препарат следует отменить.
• У пациентов с ESRD или пациентов на гемодиализе препарат не применяется ввиду ожидаемой неэффективности эмпаглифлозина.

Пациенты с нарушением функции печени

• Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.
• Опыт применения у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен, в связи с чем применение препарата в этой популяции пациентов не рекомендуется.

Пожилые пациенты

• Коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.
• Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничен.
• При применении препарата у пожилых пациентов следует принимать во внимание состояние функции почек и риск дегидратации.
• Опыт применения у пациентов в возрасте 85 лет и более отсутствует.
• Применение препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Дети

• Эффективность и безопасность препарата ГЛИКСАМБИ у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
• Применение препарата ГЛИКСАМБИ у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано.

Комбинированная терапия

• При применении препарата ГЛИКСАМБИ с инсулином и производными сульфонилмочевины может потребоваться снижение дозы инсулина/производных сульфонилмочевины с целью снижения риска развития гипогликемии.

В клинических исследованиях каких-либо взаимодействий между линаглиптином и эмпаглифлозином в данной фиксированной комбинации доз не наблюдалось.

Исследований лекарственных взаимодействий препарата ГЛИКСАМБИ с другими лекарственными препаратами не проводилось, однако такие исследования были проведены с отдельными действующими веществами препарата.

Исследование взаимодействия с гемфиброзилом, демонстрирующим in vitгo подавляющее воздействие на активность транспортеров ОАТ3 и OATP1B1/1B3, показало, что при совместном применении Сmах эмпаглифлозина возрастала на 15 %, а значения AUC эмпаглифлозина возрастали на 59 %. Эти изменения не были расценены как клинически значимые.

Эмпаглифлозин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глимепирида, пиоглитазона, ситаглиптина, линаглиптина, симвастатина, варфарина, рамиприла, дигоксина, диуретиков и пероральных контрацептивных препаратов у здоровых добровольцев.

Совместное применение с метформином, глимепиридом, пиоглитазоном, ситаглиптином, линаглиптином, варфарином, верапамилом, рамиприлом, симвастатином, торасемидом и гидрохлоротиазидом не влияет на фармакокинетику эмпаглифлозина у здоровых добровольцев.

Результаты исследований лекарственных взаимодействий, проведенных у здоровых добровольцев, позволяют полагать, что на фармакокинетику линаглиптина не оказывало влияние совместное применение метформина и глибенкламида.

На основании результатов фармакокинетических исследований в случае совместного применения с часто применяемыми лекарственными препаратами изменения дозы препарата ГЛИКСАМБИ не требуется, кроме указанных ниже случаев.

Инсулин и производные сульфонилмочевины

Инсулин и производные сульфонилмочевины могут увеличивать риск развития гипогликемии. Поэтому в случае применения препарата ГЛИКСАМБИ в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины для снижения риска гипогликемии могут потребоваться меньшие дозы этих препаратов.

Диуретики

Эмпаглифлозин может увеличивать мочегонный эффект тиазидов и «петлевых» диуретиков и повышать риск обезвоживания и гипотензии.

Ингибиторы и индукторы UGT

Эмпаглифлозин метаболизируется главным образом с помощью уридин-5′-дифосфо­-глюкуронозилтрансфераз (UGT); однако клинически значимого влияния ингибиторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не ожидается.

Влияние индукторов UGT на фармакокинетику эмпаглифлозина не изучалось. Совместное применение эмпаглифлозина с известными индукторами UGT не рекомендуется, так как при применении данной комбинации эффект эмпаглифлозина может снижаться.

Совместное применение эмпаглифлозина с пробенецидом, ингибитором UGT и ОАТЗ, приводило к возрастанию Cmax эмпаглифлозина на 26 % и к возрастанию AUC на 53 %. Эти изменения не были расценены как клинически значимые.

Индукторы гликопротеина-Р (P-gp) или изофермента СУРЗА4

Совместное применение с рифампицином снижало эффективность линаглиптина на 40 %, что указывает на возможность снижения эффективности линаглиптина в случае его комбинации с активными индукторами P-gp или изофермента СУРЗА4 цитохрома Р450, особенно если эти препараты применяются в течение длительного времени. Совместное применение с другими активными индукторами P-gp или СУРЗА4, такими как карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, не изучалось.

Подавление активности транспортеров ОАТР1В1/1В3 при совместном применении эмпаглифлозина и рифампицина приводило к возрастанию Сmах на 75 % и значений AUC эмпаглифлозина на 35 %. Эти изменения не были расценены как клинически значимые.

Совместное применение однократных доз линаглиптина 5 мг внутрь и многократных доз по 200 мг ритонавира, активного ингибитора P-gp и изофермента СУРЗА4, внутрь увеличивало значения AUC и Cmax линаглиптина приблизительно в 2 раза и в 3 раза соответственно. Остаточные концентрации, которые при применении линаглиптина в терапевтических дозах составляют, как правило, меньше 1 %, возрастали в 4-5 раз при совместном применении с ритонавиром. Моделирование равновесных значений концентрации линаглиптина в плазме крови с ритонавиром и без ритонавира показало, что увеличение экспозиции лекарственного препарата не будет связано с повышенной кумуляцией. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не были расценены как клинически значимые. Таким образом, не ожидается клинически значимых взаимодействий с другими ингибиторами P-gp и изофермента СУРЗА4.

При одновременном применении эмпаглифлозина или линаглиптина с другими часто применяемыми лекарственными препаратами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Препарат ГЛИКСАМБИ не рекомендуется применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.

Диабетический кетоацидоз

При применении эмпаглифлозина сообщалось о случаях диабетического кетоацидоза, серьезного и опасного для жизни состояния, требующего срочной госпитализации, в том числе со смертельным исходом. В некоторых из этих случаев проявления были атипичными и выражались в умеренном повышении концентрации глюкозы крови (не более 14 ммоль/л (250 мг/дл)).

Риск развития диабетического кетоацидоза должен учитываться в случае появления таких неспецифических симптомов, как тошнота, рвота, отсутствие аппетита, боль в животе, выраженная жажда, затруднение дыхания, дезориентация, немотивированная утомляемость или сонливость.

Если такие симптомы развиваются, пациенты должны незамедлительно обследоваться в отношении кетоацидоза независимо от концентрации глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз следует прекратить применение препарата ГЛИКСАМБИ, обследовать пациента и незамедлительно назначить лечение.

К числу пациентов, у которых возможен более высокий риск развития диабетического кетоацидоза при приёме препарата ГЛИКСАМБИ, относятся пациенты с низким резервом функции бета-клеток (например, пациенты с СД 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе); пациенты с состояниями, которые могут привести к ограничению приема пищи или тяжелой дегидратации, пациенты, у которых были снижены дозы инсулина, а также пациенты с повышенной потребностью в инсулине в связи с острым заболеванием, хирургическим вмешательством или злоупотреблением алкоголя; возобновление терапии ингибитором НЗПГ-2 у пациентов с наличием ДКА на фоне предшествующего применения ингибиторов НЗПГ-2 не рекомендуется, за исключением случаев выявления и полного устранения провоцирующего фактора. У таких пациентов препарат ГЛИКСАМБИ должен применяться с осторожностью. Требуется соблюдать осторожность при снижении дозы инсулина у инсулинозависимых пациентов. У пациентов, получающих ГЛИКСАМБИ, следует рассмотреть вопрос о мониторинге кетоацидоза и временном прекращении приема препарата ГЛИКСАМБИ в клинических ситуациях, предрасполагающих к развитию кетоацидоза (например, длительное голодание из-за острого заболевания или хирургического вмешательства).

Гипогликемия

В клинических исследованиях, где линаглиптин или эмпаглифлозин применялись в комбинации с другими лекарственными препаратами, не вызывающими гипогликемию (например, с метформином, тиазолидиндионами), частота развития гипогликемии была сопоставима с плацебо.

При совместном применении препарата ГЛИКСАМБИ с производными сульфонилмочевины или с инсулином может потребоваться снижение дозы последних из­ за риска развития гипогликемии.

Панкреатит

У пациентов, принимающих линаглиптин, были зафиксированы случаи острого панкреатита. Следует соблюдать меры предосторожности при терапии пациентов с наличием панкреатита в анамнезе. В случае подозрения на панкреатит прием препарата должен быть прекращен. При подтверждении острого панкреатита — применение препарата возобновлять не следует.

Мониторирование функции почек

Эффективность эмпаглифлозина зависит от функции почек. Поэтому рекомендуется контролировать функцию почек перед назначением препарата ГЛИКСАМБИ и периодически во время лечения (как минимум, 1 раз в год). Пациентам с почечной недостаточностью с рассчитанной СКФ (рСКФ) 60 мл/мин/1,73 м² или КК 60 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² или КК <60 мл/мин не следует начинать терапию препаратом ГЛИКСАМБИ. У пациентов, уже получающих препарат ГЛИКСАМБИ, при стойком снижении рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² или КК <45 мл/мин препарат следует отменить. У пациентов с ESDR или пациентов на гемодиализе препарат не применяется ввиду ожидаемой неэффективности эмпаглифлозина.

Применение у пациентов с риском развития гиповолемии

Осмотический диурез, сопровождающийся терапевтической глюкозурией, который может возникать на фоне применения ингибиторов натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, может приводить к умеренному снижению АД. Поэтому следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда снижение АД нежелательно, например, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями; у пациентов, принимающих гипотензивные препараты (со случаями артериальной гипотензии в анамнезе), а также у пациентов старше 75 лет.

В случае если у пациента, принимающего препарат ГЛИКСАМБИ, развиваются состояния, которые могут привести к потере жидкости (например, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта), следует тщательно мониторировать состояние пациента, АД, а также контролировать гематокрит и электролитный баланс. Может потребоваться временное, вплоть до восстановления водного баланса, прекращение приема препарата.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития таких побочных эффектов, как инфекции мочевыводящих путей, была сопоставима при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг и плацебо, и выше при применении эмпаглифлозина в дозе 10 мг. Осложненные инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит и уросепсис отмечались у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в постмаркетинговых исследованиях. В случае развития осложненных инфекций мочевыводящих путей необходимо временное прекращение приёма препарата ГЛИКСАМБИ.

Буллезный пемфигоид

При подозрении на буллезный пемфигоид прием препарата ГЛИКСАМБИ следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 75 лет и старше имеется повышенный риск гиповолемии, поэтому препарат ГЛИКСАМБИ следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. При применении препарата у пожилых пациентов следует принимать во внимание состояние функции почек и риск дегидратации.

Опыт применения у пациентов в возрасте 75 лет и более ограничен. Опыт применения эмпаглифлозина у пациентов старше 85 лет отсутствует, поэтому применение препарата ГЛИКСАМБИ у пациентов старше 85 лет противопоказано.

Лабораторный анализ мочи

Согласно механизму действия, у пациентов, принимающих препарат ГЛИКСАМБИ, определяется глюкоза в моче.

Клинических исследований по влиянию препарата ГЛИКСАМБИ на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, так как при применении препарата ГЛИКСАМБИ (особенно в комбинации с производными сульфонилмочевины и/или инсулином) может развиться гипогликемия.