Мацитентан

Антигипертензивный препарат, антагонист эндотелиновых рецепторов

Торговые наименования и формы выпуска
  • Мацитентан, таблетки 10 мг
  • Максицентан, таблетки 10 мг
  • Опсамит, таблетки 10 мг
  • Мацитентан-ФС, таблетки 10 мг
  • Мацитентан ПСК, таблетки 10 мг
  • Мацитентан-29Ф, таблетки 10 мг
Механизм действия

Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1 (ЕТ), способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и В (ЕТа и ЕТв). Эндотелии является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой афинностью и продолжительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток лёгочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Показания к применению

Мацитентан, в виде монотерапии или в виде комбинированной терапии, показан для долгосрочного лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) у взрослых пациентов с функциональным классом (ФК) II и III по классификации ВОЗ, включая идиопатическую и наследственную ЛАГ, ЛАГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани и ЛАГ, ассоциированную с компенсированным простым врожденным пороком сердца.

Противопоказания
  • Повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов препарата;
  • Редко встречающаяся врождённая непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, или повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лактозу и лецитин, полученный из сои);
  • Беременность;
  • Период грудного вскармливания;
  • Применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции;
  • Тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлда­ Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;
  • Исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз — аланинаминогрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН);
  • Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе, и при необходимости диализа (нет клинических данных);
  • Возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

  • Анемия тяжелой степени перед началом лечения препаратом Мацитентан;
  • У пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных);
  • Нарушение функции печени умеренной степени (7 — 9 баллов по шкале Чайлд- Пью);
  • У пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ­ инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены);
  • При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (например, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и
  • саквинавир);
  • При совместном применении с мощными индукторами изофермента СУРЗА4 (например, рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).
  • При совместном применении с умеренными двойными ингибигорами изоферментов СУРЗА4 и СУР2С9 (например, флуконазол и амиодарон);
  • При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) и умеренным ингибитором изофермента СУР2С9 (например, миконазол, пиперин).
Применение при беременности и в период лактации

Беременность

Применение у женщин детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Лечение препаратом Мацитентан женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Мацитентан и в течение 1 месяца после его завершения.

Во время терапии препаратом рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Беременность

Данные по применению препарата мацитентан во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность мацитентана. Применение препарата мацитентан при беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Грудное вскармливание

Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения препарата мацитентан грудное вскармливание следует прекратить.

Влияние на сперматогенез

У самцов животных отмечено развитие тестикулярной атрофии после применения мацитентана. У пациентов, принимающих антагонисты рецепторов к эндотелину, наблюдалось снижение числа сперматозоидов. Мацитентан, как и другие препараты данного класса, может неблагоприятно влиять на сперматогенез.

Способ применения и дозы
  • Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.
  • Препарат мацитентан применяют внутрь в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день, независимо от времени приёма пищи.
  • Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, не предназначена для разламывания и, в связи с этим, ее следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.
  • Мацитентан необходимо принимать каждый день в одно и то же время.
  • Если пациент пропустил дозу препарата мацитентан, ее нужно принять как можно быстрее, и затем продолжить регулярный приём препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно две таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:

  • коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Пациенты с нарушением функции почек:

  • на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек.
  • Клинические данные о применение препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.
  • Мацитентан не рекомендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени:

  • на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени.
  • Клинические данные о применении препарата мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени отсутствуют.
  • Применение препарата Мацитентан при печеночной недостаточности тяжелой степени или при повышении активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Дети

  • Безопасность и эффективность препарата Мацитентан у детей в возрасте до 18 лет не были установлены.
  • Данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исследования in vitгo

Изоферменты цитохрома Р450 СУРЗА4 — основной изофермент, участвующий в метаболизме мацитентана и образовании его активного метаболита, с небольшим участием изоферментов СУР2С8, СУР2С9 и СУР2С19 (см. раздел Фармакокинетика). Мацитентан и его активный метаболит не характеризуются клинически значимым ингибирующим или индуцирующим действием на изоферменты цитохрома Р450.

Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами транспортных систем и почек, в том числе транспортных белков органических анионно­ транспортных полипептидов (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ). Мацитентан и его активный метаболит не являются значимыми субстратами OATP1B1 и ОАТР1ВЗ, а поступают в клетки печени путем пассивной диффузии.

Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночного или почечного транспортеров, в том числе белка, ассоциированного с лекарственной мультирезистентностью (P­-gp, MDR-1), а также белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МATE1 и МATE2-К). Мацитентан не является субстратом P-gp/МDR-1.

В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействует с белками, участвующими в транспорте солей желчных кислот в печени, то есть с экспортирующей помпой желчных кислот (BSEP) и натрий­ таурохолатным полипептидным ко­ транспортером (NTCP).

Исследования in vivo

Мощные индукторы изофермента СУРЗА4: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента СУРЗА4, в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной степени воздействия мацитентана на 79%, однако, не изменяло степень воздействия активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности препарата Мацитентан при совместном применении с мощными индукторами изофермена СУРЗА4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента СУРЗА4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Особые указания»).

Кетоконазол: совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента СУРЗА4, в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением степени воздействия мацитентана в плазме крови. Предполагаемое приблизительно трехкратное увеличение степени воздействия мацитентана при совместном применении с кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования. Необходимо принимать во внимание неточности данного моделирования. Степень воздействия активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26%. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (см. раздел «Особые указания»).

Флуконазол: при совместном применении с флуконазолом в дозе 400 мг в день, умеренным двойным ингибитором изоферментов СУРЗА4 и СУР2С9, степень воздействия мацитентана может увеличиваться примерно в 3,8 раз основании метода фармакокинетического моделирования. Однако, не было установлено клинически значимое изменение степени воздействия активного метаболита мацитентана. Неточность данного фармакокинетического моделирования должна приниматься во внимание. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными двойными ингибиторами изоферментов СУРЗА4 и СУР2С9 (например, флуконазол и амиодарон) (см. раздел «Особые указания»).

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренным ингибитором изофермента СУРЗА4 (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) и умеренным ингибитором изофермента СУР2С9 (например, миконазол, пиперин) (см. раздел «Особые указания»).

Варфарин: совместное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг, однократно, не влияло на концентрацию в плазме крови S­ варфарина (субстрат изофермента СУР2С9) или R-варфарина (субстрат изофермента СУРЗА4). Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его·активного метаболита.

Силденафил: при достижении равновесного состояния экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15 % при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента СУРЗА4, не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного метаболитa мацитентана на 15%. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза в день, ингибитором изофермента СУРЗА4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Гормональные контрацептивы: мацитентан в дозе 10 мг один раз в день не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивных препаратов (норэтистерона в дозе 1 мг и этинилэстрадиола в дозе 35 мкг).

Препараты-субстраты белка резистентности рака молочной железы: мацитентан в дозе 10 мг 1 раз в день не оказывает влияния на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами белка резистентности рака молочной железы (риоцигуат 1 мг; розувастатин 10 мг).

Дети

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

Особые указания

У пациентов с ЛАГ ФК I по классификации ВОЗ отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения мацинтентана не установлено.

Функции печени

Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ и АСТ) ассоциируется с ЛАГ и с применением других антагонистов рецепторов к эндотелину-1. Не следует начинать терапию препаратом мацитентан при печеночной недостаточности тяжелой степени или при исходном повышении активности «печеночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН (см. раздел «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Необходимо проводить тесты для определения активности «печеночных» ферментов до начала лечения препаратом мацитентан. Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печеночной недостаточности и ежемесячно определять активность АЛТ и АСТ. В случае длительного необъяснимого повышения активности «печёночных» трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например, желтуха), применение препарата необходимо прекратить. Возобновить терапию препаратом Мацитентан можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности «печеночных» трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других антагонистов рецепторов к эндотелину-1, лечение препаратом Мацитентан может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4-12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии в период лечения препаратом Мацитентан. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с анемией тяжелой степени до начала лечения. Следует проводить определение гемоглобина до начала лечения препаратом Мацитентан и периодически — в течение лечения.

Веноокклюзионная болезнь легких

Имеются сообщения о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, если на фоне приёма препарата Мацитентан у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Совместное применение с мощными индукторами изофермента СУРЗА4.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента СУРЗА4 может наблюдаться снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента СУРЗА4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средства»).

Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА4

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента СУРЗА4 (например, интраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром и саксинавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное применение с умереннымu двойными ингибиторами изоферментов СУРЗА4 и СУР2С9 и в комбинации с умеренным ингибитором изофермента СУРЗА4 и умеренным ингибитором СУР2С9.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными двойными ингибиторами изофермернтов СУР3А4 и СУР2С9 (например, флуконазол и амиодарон) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средства»).

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитенатана с умеренным ингибитором изофермента СУР3А4 (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, вераnамил) и умеренным ингибитором изофермента СУР2С9 (например, миконазол, пиперин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средства»).

Нарушение функции почек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин <КК <50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степени тяжести имеют более высокий риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении препарата Мацитентан. В связи с этим, необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов. Опыт применения мацитентана у пациентов на гемодиализе отсутствует, следовательно, прием препарата Мацитентан не рекомендуется у данной группы пациентов.

Женщины с сохраненными детородным потенциалом

Для раннего выявления беременности во время терапии препаратом мацитентан рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Мацитентан может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследование по оценке воздействия препарата Мацитентан на способность к управлению транспортным средством и работе с механизмами не проводились. Тем не менее, Мацитентан может вызывать нежелательные эффекты (например, головную боль, артериальную гипотензию), что может оказывать отрицательное влияние на управление транспортным средством и работу с механизмами.

Информация для данной статьи взята из инструкции к препарату Мацитентан

Материалы статьи