• Отек мозга;
• внутричерепная гипертензия (при почечной и/или печеночной недостаточности);
• олигурия при острой почечной и/или печеночной недостаточности с сохраненной фильтрационной способностью почек (в составе комбинированной терапии);
• повышение внутриглазного давления (при неэффективности других лекарственных средств, снижающих внутриглазное давление);
• посттрансфузионные осложнения после введения несовместимой крови;
• форсированный диурез при отравлениях лекарственными средствами, медикаментами, химическими и ядовитыми веществами (в том числе барбитуратами, салицилатами);
• для профилактики гемолиза при операциях с экстракорпоральным кровообращением;
• с целью предупреждения ишемии почек и связанной с ней острой почечной недостаточности во время хирургических операций, в том числе на сердце и сосудах.

Бронхитол-Фармаксис показан для лечения муковисцидоза (МВ) у детей в возрасте старше 6 лет и взрослых в дополнение к применению дорназы альфа, а также у пациентов, не переносящих или не реагирующих на дорназу альфа.

• Гиперчувствительность к маннитолу и другим компонентам, входящим в состав препарата; анурия на фоне острого некроза канальцев почек;
• тяжелая дегидратация; отек легких;
• острая левожелудочковая сердечная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность III-IV функциональных классов согласно классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
• геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние (кроме кровотечений во время трепанации черепа);
• нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера;
• выраженные гипонатриемия, гипохлоремия и гипокалиемия;
•  детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Пожилой возраст, тяжелые нарушения функции почек, беременность, период грудного вскармливания.

• Повышенная чувствительность к маннитолу.
• Бронхиальная гиперреактивность к ингаляционному маннитолу.

С осторожностью:

• астма,
• нарушение функции легких с ОФВ1 менее 30 %;
• обратитесь к разделу «Особые указания».

Адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проводилось. Данные о выделении маннитола с грудным молоком отсутствуют.

Применение маннитола при беременности возможно в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

На период применения препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Для маннитола отсутствуют клинические данные о влиянии на беременность. Репродуктивные исследования животных с ингаляционным маннитолом не проводились. Тем не менее, исследования с пероральным приемом маннитола указывают на отсутствие тератогенных эффектов у мышей и крыс при приеме в суточных дозах до 1,6 г/кг и у хомяков при приеме в суточных дозах 1,2 г/кг.

В связи с тем, что последствия возможной реакции гиперреактивности на мать и (или) плод неизвестны, при назначении препарата Бронхитол-Фармаксис беременным женщинам следует проявлять осторожность.

Неизвестно, экскретируется ли маннитол из организма в грудное молоко матери. Экскреция маннитола в молоко у животных не изучалась. Решение о продолжении (прекращении) грудного вскармливания или продолжении (прекращении) лечения препаратом Бронхитол-Фармаксис следует принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения препаратом Бронхитол-Фармаксис для женщины.

• Внутривенно (медленно струйно или капельно).
• Доза вводимого препарата зависит от возраста, веса, состояния пациента и сопутствующей терапии.

Дозы

• Профилактическая доза составляет 0,5 г/кг массы тела, лечебная — 1,0-1,5 г/кг; суточная доза не должна превышать 140-180 г.

При острой почечной недостаточности

• суточная доза для взрослых составляет 50-180 г маннитола.
• В большинстве случаев адекватный терапевтический эффект достигается при применении 50-100 г в сутки.
• Вначале вводят в дозе 200 мг/кг в течение 5 минут; затем доза и скорость введения корректируется для поддержания диуреза на уровне 30- 50 мл/час.
• При необходимости возможно повторное введение препарата в той же дозе через 4-8 часов с максимальной суточной дозой 180 г.

Пациентам с олигурией или подозрением на почечную недостаточность

• следует предварительно ввести внутривенно капельно пробную дозу (200 мг/кг массы тела) в течение 3-5 минут.
• Ответ на тест-дозу считается достаточным, если уровень диуреза в течение 2-3 часов после введения составляет 30-50 мл/ч.
• В случае отсутствия адекватного ответа возможно повторное введение тест-дозы.
• При отсутствии эффекта после повторного введения тест-дозы от дальнейшего применения препарата следует отказаться.

Для снижения повышенного внутричерепного давления и лечения отека мозга, а также для снижения повышенного внутриглазного давления

• доза маннитола составляет 1,5- 2,0 г/кг массы тела, которую вводят инфузионно в течение 30-60 минут.
• При подготовке пациента к операции для достижения максимального эффекта маннитол в дозе 1,5-2,0 г/кг вводят за 1-1,5 часа до операции.

Для предупреждения гемолиза при операциях с искусственным кровообращением

• препарат вводят в аппарат искусственного кровообращения в дозе 20-40 г непосредственно перед началом перфузии.

Для профилактики интра- и послеоперационной ишемии почек и связанной с ней острой почечной недостаточности

• маннитол вводят в дозе 50-100 г во время или сразу после операции.

Для обеспечения форсированного диуреза (при отравлениях лекарственными средствами, медикаментами, химическими и ядовитыми веществами, посттрансфузионных осложнениях после введения несовместимой крови)

• первоначальная нагрузочная доза составляет около 25 г, далее дозу препарата корректируют с учетом поддержания диуреза на уровне 100 мл/час.

• Перед началом лечения препаратом Бронхитол-Фармаксис все пациенты должны пройти оценку на бронхиальную гиперреактивность к ингаляционному маннитолу при получении начальной дозы (см. Противопоказания).
• При выявлении у пациентов гиперреактивности бронхов, им не следует назначать терапевтическую схему препарата Бронхитол-Фармаксис.
• В отношении гиперреактивности должны применяться обычные меры предосторожности.
• Пациенты, которым противопоказана спирометрия и которые по этой причине не могут пройти оценку при приеме начальной дозы, не должны получать Бронхитол-Фармаксис.

Оценка при приеме начальной дозы:

• Пациент должен принимать начальную дозу препарата Бронхитол-Фармаксис (400 мг) под надзором и контролем опытного врача или другого медицинского работника, прошедшего соответствующую подготовку и имеющего оборудование для контроля насыщения гемоглобина кислородом (SpO2), проведения спирометрии и снятия острого бронхоспазма, включая использование соответствующего реанимационного оборудования.
• Пациент должен предварительно получить бронхолитический препарат за 5-15 минут до приема начальной дозы (но после измерения исходных объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ,) и SpO2). Все измерения ОФВ, и контроль SpO2 проводятся через 60 секунд после вдыхания дозы.

Оценка при приеме начальной дозы проводится поэтапно:

1. Этап 1: проводится измерение исходных ОФВ1 и SрО2 пациента до приема начальной дозы.
2. Этап 2: пациент вдыхает 40 мг (1 капсулу 40 мг), после чего проводится контроль SpO2.
3. Этап 3: пациент вдыхает 80 мг (2 капсулы 40 мг), после чего проводится контроль SpO2.
4. Этап 4: пациент вдыхает 120 мг (3 капсулы 40 мг), после чего проводится измерение ОФВ, и контроль SpO2.
5. Этап 5: пациент вдыхает 160 мг (4 капсулы по 40 мг), после чего проводится измерение ОФВ, и контроль SpO2.
6. Этап 6: проводится измерение ОФВ, пациента через 15 минут после приема начальной дозы.

В течение оценки при приеме начальной дозы важно обучить пациента правильной технике использования ингалятора.

Инструкция по использованию и применению ингалятора смотри в оригинале инструкции в формате PDF, прикрепленная в нижней части страницы.

Пациент, у которого определена гиперреактивность на маннитол, не должен получать терапевтических доз при любом из следующих условий:

• ≥ 10 % падение от исходного уровня SpO2 в любой момент во время проведения оценки;
• падение ОФВ1≥20 % от исходного уровня при суммарной дозе 240 мг;
• падение ОФВ1 ≥20 % (по сравнению с исходным уровнем) в конце оценки и отсутствие восстановления до < 20 % от исходного уровня в течение 15 минут;
• падение ОФВ1 ≥50 % (от исходного уровня) в конце оценки.

За всеми пациентами следует наблюдать до тех пор, пока их ОФВ I не вернется к исходному уровню.

Режим терапевтической дозы:

• Режим терапевтической дозы не следует назначать до проведения оценки при приеме начальной дозы.
• Пациенту должна быть проведена и им успешно пройдена оценка начальной дозы до начала лечения препаратом Бронхитол-Фармаксис.
• Рекомендуемая дозировка препарата Бронхитол-Фармаксис составляет 400 мг 2 раза в день.
• Для этого требуется вдыхание содержимого 10 капсул по 40 мг с помощью ингалятора 2 раза в день.
• Каждая капсула обеспечивает дозу около 32 мг.
• Дозы должны приниматься утром и вечером за 2-3 часа до сна.

Общие рекомендации по использованию ингалятора:

• Препарат Бронхитол-Фармаксис предназначен для ингаляций с использованием ингалятора, входящего в комплект.
• Его нельзя вводить каким-либо другим путем или с использованием любого другого ингалятора.
• Капсулы нельзя проглатывать.
• Каждая капсула помещается в устройство индивидуально.
• Содержимое капсулы вдыхают с помощью ингалятора за одну или две ингаляции.
• После ингаляции пустая капсула выбрасывается, а следующая капсула помещается в ингалятор.
• Ингалятор необходимо заменять после 1 недели использования.
• Если ингалятор требует очистки, убедитесь, что в нем отсутствуют капсулы, затем промойте в теплой воде и перед следующим применением дайте полностью высохнуть на воздухе.

Возможно усиление токсического действия сердечных гликозидов (связано с гипокалиемией).

Маннитол потенцирует действие других диуретических средств.

Маннитол увеличивает выведение почками лития, поэтому может потребоваться корректировка дозы препаратов лития.

Пациентам, получающим одновременно циклоспорин и маннитол, следует регулярно контролировать функцию почек (риск нефротоксичности).

Маннитол может усиливать эффекты тубокурарина и деполяризующих миорелаксантов. Может снижать эффект пероральных антикоагулянтов за счет повышения концентрации факторов свертывания крови, связанного с дегидратацией.

При одновременном применении с аминогликозидами возрастает риск развития ото- и нефротоксических реакций.

Под действием высоких доз маннитола возможно краткосрочное (не более 5-7 минут) повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для противоопухолевых препаратов (цисплатин, ломустин, метотрексат).

Фармацевтически несовместимыми с маннитолом являются растворы цефепима, имипенема/циластатина, филграстима.

Добавление хлорида калия и хлорида натрия в раствор маннитола может привести к выпадению в осадок последнего.

Бронхитол-Фармаксис эффективно и безопасно применялся в клинических исследованиях в сочетании со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза, такими как муколитики, антибиотики, бронхолитики, ферменты поджелудочной железы, витамины, ингаляционные и системные кортикостероиды, анальгетики. Однако официальные исследования взаимодействий с другими лекарственными препаратами не проводились.

Во время применения маннитола необходим контроль артериального давления, диуреза, концентрации электролитов в сыворотке крови (ионы калия, ионы натрия, ионы хлора).

Введение маннитола при анурии, вызванной органическими заболеваниями почек, может привести к развитию отека легких.

В случае появления при введении препарата головной боли, рвоты, головокружения, нарушения зрения следует прекратить введение и исключить развитие такого осложнения, как субдуральное и субарахноидальное кровотечение.

Возможно применение при сердечной недостаточности (только в комбинации с «петлевыми» диуретиками) и при гипертоническом кризе с энцефалопатией.

Маннитол должен с осторожностью назначаться пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек. Предварительно следует ввести пробную дозу, если наблюдается адекватный диурез, то терапию продолжают.

Пациенты с заболеванием почек в анамнезе, которые получают потенциально нефротоксические препараты, имеют повышенный риск развития почечной недостаточности при применении маннитола.

Повторное введение маннитола должно проводиться под контролем показателей водно- электролитного баланса крови.

При появлении признаков обезвоживания необходимо введение жидкостей.

Введение маннитола при анурии, вызванной органическими заболеваниями почек, может привести к развитию отека легких.

Не следует одновременно вводить маннитол и проводить гемотрансфузию через одну инфузионную систему из-за риска развития псевдоагглютинации.

Для контроля фармацевтической совместимости при одновременном введении маннитола с другими препаратами следует провести проверку на их растворимость и стабильность в растворе маннитола.

Возможна кристаллизация препарата при его хранении при температуре ниже 20 °C. В случае выпадения кристаллов контейнер нагревают до 50-70 °C и встряхивают до их полного растворения. Препарат годен к применению, если при охлаждении до 36-38 °C кристаллы не выпадут вновь.

Кровохарканье:

В ходе проведения клинических исследований часто сообщалось о возникновении кровохарканья у пациентов с муковисцидозом при приеме препарата Бронхитол­ Фармаксис.

Состояние пациентов со значительными эпизодами кровохарканья в анамнезе (> 60 мл) должно тщательно контролироваться. Официальные исследования препарата Бронхитол­ Фармаксис у пациентов с эпизодами кровохарканья в течение предыдущих 3 месяцев не проводились. Следовательно, такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, а в случае возникновения массивного кровохарканья применение препарата Бронхитол-Фармаксис следует отменить. Обильным/серьезным кровохарканьем считается:

• острое кровотечение 240 мл в течение 24-часового периода
• рецидивирующее кровотечение 100 мл/день в течение нескольких дней

Возобновление или отмена применения препарата Бронхитол-Фармаксис после небольших эпизодов кровохарканья должно основываться на результатах проведения клинической оценки. Обратитесь также к разделу «Побочное действие».

Астма:

Формализованные исследования эффективности/безопасности препарата Бронхитол­ Фармаксис у пациентов с астмой не проводились. Пациентов с астмой необходимо тщательно контролировать на отсутствие ухудшения признаков и симптомов астмы после приема начальной дозы препарата Бронхитол-Фармаксис.

Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать об ухудшении признаков и симптомов астмы своему лечащему врачу. При наличии доказательств возникновения бронхоспазма вследствие проводимой терапии, врач должен тщательно оценить, превосходят ли преимущества от продолжения применения препарата Бронхитол­ Фармаксис риски для пациента. Для лечения бронхоспазма следует применять бронхолитические средства или другие препараты в соответствии с медицинскими показаниями.

Гиперчувствительность к маннитолу:

Пациентов необходимо контролировать на отсутствие бронхиальной гиперреактивности к ингаляционному маннитолу при оценке во время приема начальной дозы до начала приема препарата Бронхитол-Фармаксис в терапевтических дозах. Если пациенты не могут пройти спирометрию или оценку при приеме начальной дозы, они не должны получать Бронхитол­ Фармаксис. Если пациент проявляет гиперреактивность, назначать Бронхитол-Фармаксис в терапевтических дозах не следует. При контроле бронхиальной гиперреактивности применяются обычные меры предосторожности.

Бронхитол-Фармаксис может вызвать требующий лечения бронхоспазм даже у пациентов, не показавших гиперреактивность на начальную дозу ингаляционного маннитола.

Бронхоспазм:

Бронхитол-Фармаксис может вызвать требующую лечения бронхоконстрикцию/ бронхоспазм даже у пациентов, не проявивших гиперреактивность на начальную дозу ингаляционного маннитола. Для лечения бронхоспазма следует применять бронхолитические средства или другие препараты в соответствии с медицинскими показаниями.

При наличии доказательств возникновения бронхоспазма вследствие проводимой терапии, врач должен тщательно оценить, превосходят ли преимущества от продолжения применения препарата Бронхитол-Фармаксис риски для пациента.

Примерно через шесть недель после начала лечения препаратом Бронхитол-Фармаксис все пациенты должны быть в соответствии с инструкцией обследованы для оценки признаков и симптомов, указывающих на лекарственно индуцированный бронхоспазм. При наличии неопределенности следует повторить оценки при приеме начальной дозы.

Кашель:

В ходе проведения клинических исследований часто сообщалось о возникновении у пациентов кашля при применении препарата Бронхитол-Фармаксис.

Продуктивный кашель может быть полезен при очищении от мокроты.

Пациентов следует обучить правильной технике использования ингалятора в процессе лечения, а также посоветовать им сообщать своему лечащему врачу о наличии стойкого кашля при применении препарата Бронхитол-Фармаксис.

Нарушение функции легких:

Безопасность и эффективность еще не была продемонстрирована у пациентов с ОФВ I менее 30 % от должного. Применение препарата Бронхитол-Фармаксис не рекомендовано таким пациентам.

Бронхоэктазия, не связанная с муковисцидозом:

Эффективность и безопасность препарата Бронхитол-Фармаксис у пациентов с бронхоэктазией, не связанной с муковисцидозом, не установлена. Поэтому лечение препаратом Бронхитол-Фармаксис не рекомендовано.

Нарушение функции почек/печени:

Официальные исследования препарата Бронхитол-Фармаксис у пациентов с нарушением функции почек/ печени не проводились. Конкретные рекомендации по поводу доз для этих групп пациентов отсутствуют.

Воздействие на фертильность:

Исследование влияния ингаляционного маннитола на фертильность не проводилось.

Прием у детей

Бронхитол-Фармаксис не рекомендуется применять у детей младше 6 лет из-за недостаточных данных о безопасности и эффективности.

Прием у лиц пожилого возраста:

В исследованиях фазы II и III средний возраст пациентов составлял около 22 лет. Возраст самого старшего пациента в исследовании фазы III составлял 78 лет. Конкретных рекомендаций по поводу доз для использования у лиц пожилого возраста не имеется.

Канцерогенность:

Доказательств канцерогенности при исследовании мышей и крыс в течение 2 лет с введением маннитола ( 5 %) в пищу получено не было. Исследования канцерогенности с ингаляционным маннитолом не проводились.

Генетическая токсичность:

При анализе маннитола в стандартной серии испытаний на генетическую токсичность, мутагенное и кластогенное воздействие не выявлено.

Влияние на данные лабораторных исследований:

Влияние на гематологические показатели, биохимический показатель функции печени, параметры мочевины крови и уровень электролитов не наблюдалось.

Исследований по оценке влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Не наблюдалось отрицательного влияния на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами при приеме препарата Бронхитол-Фармаксис.