Антибактериальное средство класса карбепенемов
Торговые наименования и формы выпуска
- Меропенем: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг; 1 г)
- Велпенем: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1000 мг)
- Дженем: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1000 мг)
- Мепенем: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1 г)
- Мерексид: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0,5 г; 1 г)
- Меронем: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0,5 г; 1 г)
- Меропенабол: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0,5 г; 1 г)
- Пропинем: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1000 мг
- Сайронем: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0,5 г; 1 г)
- ФармАмеропен: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0,5 г; 1 г)
- Меропенем Джодас: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1000 мг)
- Меропенем Инкомед: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0,5 г; 1 г)
- Меропенем МД: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 г
- Меропенем Спенсер: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1000 мг)
- Меропенем-Алвилс: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0,5 г; 1 г)
- Меропенем-Веро: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1000 мг)
- Меропенем-Деко: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (0,5 г; 1 г)
- Меропенем-Джиэфси: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1000 мг)
- Меропенем-Лексвм: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1 г
- Меропенем-Плетхико: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1000 мг)
- Меропенем-ТФ: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения (500 мг, 1000 мг)
- Меропенем-Элеас: порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 1000 мг
Механизм действия
Меропенем — антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального введения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.
Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Высокая бактерицидная активность меропенема в отношении широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к различным пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно такие же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76 % протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 и меньше.
Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергически с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает постантибиотическим эффектом.
Микроорганизмы могут обладать одним или несколькими из перечисленных механизмов резистентности к меропенему: нарушение проницаемости клеточной стенки грамотрицательных бактерий из-за нарушения синтеза поринов; уменьшение сродства к целевым ПСБ; активация механизмов эффлюкса; продукция бета-лактамаз, под действием которых происходит гидролиз карбапенемов.
Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных — диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.
Категория возбудителя | Диаметр зоны (мм) |
Чувствительный | ≥14 |
Промежуточный | от 12до 13 |
Резистентный | ≤11 |
В следующей таблице приведены принятые в Европейском союзе (ЕС) пороговые значения МИК меропенема в отношении различных бактериальных патогенов в клинических условиях:
Патогены | Чувствительность (мг/л) | Резистентность (мг/л) |
Enterobacteriaceae | ≤2 | >8 |
Pseudomonas | ≤2 | >8 |
Acinetobacter | ≤2 | >8 |
Streptococcus групп А, В, С, G | ≤2 | >2 |
Streptococcus pneumoniae1 | ≤2 | >2 |
Другие стрептококки | 2 | 2 |
Enterococcus5 | — | — |
Staphylococcus2 | Зависит от наличия чувствительности к метициллину | |
Haemophilus influenzae1, Moraxella catarrhalis | ≤2 | >2 |
Neisseria meningitidis2,3 | ≤ 0,25 | >0,25 |
Грамположительные анаэробы | ≤2 | >8 |
Грамотрицательные анаэробы | ≤2 | >8 |
Неспецифические пороговые значения4 | ≤2 | >8 |
1 — Порог чувствительности для Streptococcus Pneumoniae и haemophilus influenzae при менингите составляет — 0,25 мг/л.
2 — Штаммы, для которых МИК выше порога чувствительности, редки или не выявляются в настоящее время. При выявлении такого штамма тест на МИК проводится повторно, при подтверждении результата штамм отправляют в справочную лабораторию, а штамм считается резистентным до получения подтвержденного клинического эффекта относительно него.
3 — Значения, используемые только при менингите.
4 — Для всех остальных возбудителей, согласно фармакокинетическим и фармакодинамическим данным, без учета специфики распределения МИК конкретных патогенов.
5 — Тест чувствительности не рекомендован, поскольку данный возбудитель не является оптимальной целью для меропенема.
Чувствительность к меропенему должна определяться с помощью стандартных методов. Интерпретация результатов должна выполняться в соответствии с локальными руководствами.
Эффективность препарата в отношении патогенов, перечисленных ниже, подтверждена опытом клинического применения и руководствами по антибактериальной терапии:
Патогены, чувствительные к меропенему:
Грамположительные аэробы:
- Enterococcus faecalis1
- Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)2
- Род Staphylococcus (метициллин-чувствительный), включая Staphylococcus epidermidis,
- Streptococcus agalactiae группы В
- Группа Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius)
- Streptococcus pneumoniae
- Streptococcus pyogenes группы А
Грамотрицательные аэробы:
- Citrobacter freundii
- Citrobacter koseri
- Enterobacter aerogenes
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Haemophilus injluenzae
- Klebsiella oxytoca
- Klebsiella pneumoniae
- Morganella morganii
- Neisseria meningitidis
- Proteus mirabllis
- Proteus vulgaris
- Serratia marcescens
Грамположительные анаэробы:
- Clostridium perfringens
- Peptoniphilus asaccharolyticus,
- Род Peptostreptococcus (включая Р. micros, Р. anaeroblus, Р. magnus)
Грамотрицательные анаэробы:
- Bacteroides сассае
- Bacteroides fragilis
- Prevotella bivia Prevotella disiens
Патогены, для которых актуальна проблема приобретенной резистентности:
Грамположительные аэробы:
- Enterococcus faecium1
Грамотрицательные аэробы:
- Род Acinetobacter
- Burkholderia cepacia
- Pseudomonas aeruginosa
Патогены, обладающие природной резистентностью:
Грамотрицательные аэробы:
- Stenotrophomonas maltophilia,
- Legionella spp.
Другие возбудители:
- Chlamydophila pneumoniae
- Chlamydophila psittaci
- Coxiella burnetii
- Mycoplasma pneumoniae
1Возбудители, обладающие промежуточной чувствительностью.
2Все метициллин-резистентные стафилококки резистентны к меропенему.
Показания к применению
- Меропенем показан для лечения у детей (старше 3 месяцев) и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:
- пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;
- инфекции мочевыводящей системы;
- инфекции брюшной полости;
- инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;
- инфекции кожи и ее структур;
- менингит;
- септицемия.
- Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми препаратами.
Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.
Применение меропенема внутривенно было эффективным для лечения муковисцидоза и хронических инфекций нижних дыхательных путей как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антибактериальными препаратами. Эрадикация микроорганизмов не всегда была подтверждена.
Противопоказания
- Гиперчувствительность к меропенему или другим препаратам группы карбапенемов в анамнезе.
- Выраженная гиперчувствительность (анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) к любому антибактериальному средству, имеющему бета-лактамную структуру (т.е. к пенициллинам или цефалоспоринам).
- Дети до 3-х месяцев.
С осторожностью
- Одновременное назначение с потенциально нефротоксичными препаратами.
- Пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающим колитами.
Применение при беременности и в период лактации
Беременность
Безопасность применения меропенема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод.
Меропенем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество для матери от его применения превышает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под строгим наблюдением врача.
Период грудного вскармливания
Получены данные о выделении меропенема с грудным молоком. Меропенем не должен применяться в период грудного вскармливания, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество для матери от применения препарата превышает возможный риск для ребенка. Оценив преимущество для матери, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания либо об отмене препарата ФармАмеропен.
Способ применения и дозы
Взрослые
- Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.
Рекомендуются следующие суточные дозы:
- 0,5 г внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи;
- 1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.
- При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.
- При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов.
- Безопасность введения дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом
Клиренс креатинина (мл/мин) | Доза (на основе единицы дозы 0,5 г, 1 г, 2 г) | Частота введения |
26-50 | одна единица дозы | каждые 12 часов |
10-25 | 0,5 единицы дозы | каждые 12 часов |
<10 | 0,5 единицы дозы | каждые 24 часа |
- Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации.
- Если требуется продолжительное лечение меропенемом, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови.
- В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.
Дозирование у взрослых пациентов с нарушениями функции печени
- У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости коррекции дозы (см. раздел «Особые указания»).
Пожилые пациенты
- У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекция дозы.
Дети
- Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10 — 20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.
- У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.
- При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов.
- При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Psudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 40 мг/кг каждые 8 часов.
- Безопасность введения дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.
- Нет опыта применения препарата у детей с нарушениями функции печени и почек.
Метод введения
- Меропенем для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15 — 30 мин; для разведения следует использовать соответствующие инфузионные жидкости.
- Возможность применения меропенема в режиме продленной инфузии (до 3-х часов) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах (см. раздел «Фармакокинетика»). К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.
- Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций:
- меропенем следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл.
- Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 часов при температуре до 25 °С и в течение 16 часов при хранении в холодильнике (2 — 8 °С).
- Для приготовления раствора для внутривенных инфузий:
- меропенем следует растворить 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий, либо 5 % раствором декстрозы (глюкозы) для инфузий, при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл.
- Полученный раствор сохраняет стабильность в течение 3 часов при температуре до 25 °С и в течение 24 часов при хранении в холодильнике (2 — 8 °С), если для его приготовления был использован 0,9 % раствор натрия хлорида.
- Раствор, приготовленный с использованием 5 % раствора глюкозы, должен быть использован немедленно.
- Раствор меропенема не должен замораживаться.
- Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления раствора не исключают возможности микробиологической контаминации.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме крови. Так как эффективность и длительность действия меропенема, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с меропенемом не рекомендуется. Возможное действие меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2 %), поэтому взаимодействия с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из белков плазмы, не предполагается.
Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60 — 100 % через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.
Применение меропенема во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.
Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Во время совместного приема антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.
Особые указания
Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или с вторичным иммунодефицитом нет.
Как и при использовании других антибиотиков, при применении меропенема в режиме монотерапии у пациентов, находящихся в критическом состоянии с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa или при подозрении на нее, рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность.
Тяжелые кожные нежелательные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными синдромами (DRESS синдром), мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез, наблюдались у пациентов, получающих терапию меропенемом (см. раздел «Побочное действие»). В случае появления признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии указанных реакций, следует незамедлительно отменить терапию меропенемом и рассмотреть альтернативное лечение.
В редких случаях при применении меропенема, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне применения меропенема. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить меропенем. Противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.
На фоне применения карбапенемов, в том числе, меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении меропенема у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.
Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Имеются редкие сообщения о случаях реакций гиперчувствительности (в том числе, с фатальным исходом) при использовании меропенема, как и других бета лактамных антибиотиков (см. раздел «Побочное действие»). Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меропенем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам (т.е. к пенициллинам и цефалоспоринам). Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры.
Применение меропенема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности трансаминаз и концентрации билирубина.
Как и в случае применения других антибиотиков, возможен избыточный рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за пациентом.
Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность препарата в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта.
Не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты из-за возможного снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Применение препарата при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется.
Вспомогательные вещества
Данный препарат содержит 2 ммоль (или 45,1 мг) натрия в 0,5 г препарата и 4 ммоль (или 90,2 мг) натрия в 1 г препарата. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Не проводилось исследований влияния меропенема на способность управлять автомобилем и другой техникой. Тем не менее, следует принимать во внимание, что при приеме меропенема могут наблюдаться головная боль, парестезия и судороги.
Информация для данной стать взята из инструкции к препарату ФармАмеропен, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения