• Комбоглиз Пролонг, таблетки с модифицированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (500 мг+5 мг; 1000 мг+2.5 мг; 1000 мг+5 мг)

Препарат Комбоглиз Пролонг объединяет два гипогликемических препарата с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформин, представитель класса бигуанидов. Подробнее про механизм действия каждого из них смотри в отдельной инструкции:

• Метформин
• Саксаглиптин

Сахарный диабет 2 типа в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов:

• у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на максимальной переносимой дозе метформина;
• в комбинированном применении с производными сульфонилмочевины, ингибиторами натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа, препаратами инсулина при отсутствии адекватного гликемического контроля на данной терапии;
• у пациентов, уже получающих комбинацию саксаглиптина и метформина в виде отдельных таблеток.

• гиперчувствительность к метформину, саксаглиптину и другим компонентам препарата;
• серьезные реакции гиперчувствительности в анамнезе, включающие анафилаксию, анафилактический шок и ангионевротический отек к любому ингибитору ДПП-4;
• сахарный диабет 1 типа (применение не изучено);
• любой вид острого метаболического ацидоза (лактатацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²);
• острые состояния, при которых имеется риск развития нарушения функции почек, такие как:
  • обезвоживание,
  • тяжелая инфекция,
  • шок;
• острое или хроническое заболевание, которое может вызвать гипоксию тканей, например:
  • сердечная или дыхательная недостаточность,
  • недавно перенесенный инфаркт миокарда,
  • шок;
  • печеночная недостаточность;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции мочевыделительной системы, бронхолегочные заболевания);
• серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии);
• период менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств;
• беременность, период грудного вскармливания;
• соблюдение гипокалорийной диеты (< 1000 ккал/сут.);
• врожденная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо­ галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались).

С осторожностью

• У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактатацидоза);
• у пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом саксаглиптина и повышенным риском развития панкреатита не установлена);
• у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени в анамнезе (рСКФ <45 мл/мин/1,73 м²).

В связи с тем, что применение препарата Комбоглиз Пролонг® в период беременности не изучено, не следует назначать препарат в период беременности.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения препарата Комбоглиз Пролонг® в грудное молоко, применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

• Внутрь, один раз в сутки во время ужина.
• Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, не измельчая и не разламывая.
• Дозу следует подбирать индивидуально.
• У пациентов, получающих метформин, дозировка препарата Комбоглиз Пролонг® должна содержать метформин в уже принимаемой дозе или в наиболее терапевтически соответствующей дозе.
• После перехода с метформина немедленного высвобождения на метформин модифицированного высвобождения следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и соответствующим образом производить коррекцию дозы.
• Пациенты, которым показан саксаглиптин в дозе 2,5 мг в комбинации с метформином модифицированного высвобождения, могут получать препарат Комбоглиз Пролонг 1000 мг+ 2,5 мг.
• Пациентам, которым показан прием саксаглиптина в дозе 2,5 мг, и которые ранее не получали метформин, или которым требуется доза метформина более 1000 мг, следует принимать саксаглиптин и метформин в виде отдельных препаратов.
• Максимальная суточная доза: саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.
• Не проводилось специальных исследований безопасности и эффективности препарата Комбоглиз Пролонг у пациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных на препарат Комбоглиз Пролонг®.
• Вносить изменения в терапию СД2 следует с осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• До начала терапии препаратом Комбоглиз Пролонг® и периодически — на фоне терапии пациентам следует оценивать функцию почек (см. подпункт «Нарушение функции почек» подраздела «Фармакокинетика» и подраздел «Функция почек» раздела «Особые указания»).
• Препарат Комбоглиз Пролонг® противопоказан пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ< 30 мл/мин/1,73 м²).
• Не следует начинать терапию препаратом Комбоглиз Пролонг® пациентам с рСКФ 30-45 мл/мин/1,73 м².
• Если на фоне терапии отмечено стойкое снижение рСКФ <45 мл/мин/1,73 м², необходимо оценить пользу и риск продолжения терапии. При этом максимальная суточная доза препарата Комбоглиз Пролонг® должна быть ограничена 1000 мг + 2,5 мг (см. подраздел «Функция почек» раздела «Особые указания»).
• Необходимо прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг®, если на фоне лечения рСКФ снижается <30 мл/мин/1,73 м²).

Пациенты пожилого возраста

• Поскольку метформин и саксаглиптин выводятся почками, препарат Комбоглиз Пролонг® следует применять с осторожностью в пожилом возрасте.
• Контроль функции почек необходим для предотвращения метформин-ассоциированного лактатацидоза у пожилых пациентов.

Дети

• Безопасность и эффективность применения препарата у пациентов младше 18 лет не изучались.

Совместное применение многократных доз саксаглиптина (2,5 мг 2 раза в сутки) и метформина (1000 мг 2 раза в сутки) значимо не влияло на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у пациентов с СД2.

Формальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Комбоглиз Пролонг® не проводилось. Приведенные далее сведения основаны на доступной информации о каждом из действующих веществ.

Общее

Препарат Комбоглиз Пролонг® противопоказан пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Острый панкреатит

Применение ингибиторов ДПП-4 было связано с развитием острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита необходимо прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг®; при подтверждении диагноза не следует возобновлять терапию. У пациентов с панкреатитом в анамнезе препарат следует применять с осторожностью.

Были получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита на фоне приема саксаглиптина в постмаркетинговом периоде.

Лактатацидоз

Лактатацидоз — это очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое чаще всего возникает при резком ухудшении функции почек, сердечно-легочных заболеваниях или сепсисе. Кумуляция метформина происходит при резком ухудшении функции почек и увеличивает риск лактатацидоза.

В случае обезвоживания (сильная диарея или рвота, лихорадка, жар, снижение потребления жидкости) применение препарата Комбоглиз Пролонг® следует временно прекратить и рекомендуется обратиться к врачу.

Пациентам, принимающим метформин, следует с осторожностью назначать лекарственные препараты, которые могут вызвать острое нарушение функции почек (например, гипотензивные препараты, диуретики и НПВП). Другими факторами риска развития лактатацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, недостаточно контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут вызвать лактатацидоз (см.  разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске лактатацидоза. Лактатацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе, мышечными спазмами, астенией и гипотермией с последующей комой. При подозрении на эти симптомы пациенту следует прекратить применение препарата Комбоглиз Пролонг® и немедленно обратиться за медицинской помощью. При лабораторных исследованиях обычно выявляется снижение рН крови(< 7,35), повышение концентрации лактата в плазме выше 5 ммоль/л, а также увеличение анионного разрыва и соотношения лактат/пируват.

Функция почек

Поскольку метформин выводится почками, функцию почек следует оценивать:

• До начала лечения и регулярно во время терапии (см подразделы «Фармакодинамика», «Фармакокинетика», разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).
• У пациентов со значениями рСКФ, приближающимися к соответствующим нарушению функции почек средней степени тяжести, и у пожилых пациентов — не менее 2-4 раз в год.
• У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести, у которых рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м² и <45 мл/мин/1,73 м², при отсутствии других состояний, которые могут увеличить риск лактатацидоза, доза препарата Комбоглиз Пролонг® составляет 1000 мг + 2,5 мг один раз в сутки. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Комбоглиз Пролонг® у таких пациентов. У надлежащим образом информированных пациентов лечение может быть продолжено под тщательным наблюдением.
• Препарат Комбоглиз Пролонг® противопоказан пациентам с рСКФ <30 мл/мин/1,73 м², и его применение должно быть временно прекращено при наличии состояний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Снижение функции почек у пожилых пациентов встречается часто и протекает бессимптомно. Особую осторожность следует проявлять в ситуациях, когда функция почек может нарушиться, например, при начале терапии гипотензивными средствами, диуретиками или НПВП.

Хирургическое вмешательство

Применение препарата Комбоглиз Пролонг® следует прекратить во время хирургического вмешательства под общей, спинальной или эпидуральной анестезией. Терапию можно возобновить не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или возобновления перорального питания при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной.

Введение йодсодержащих контрастных веществ

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может привести к нефропатии, индуцированной контрастным веществом, что приводит к кумуляции метформина и повышенному риску лактатацидоза. Применение препарата Комбоглиз Пролонг® следует прекратить не менее чем за 48 часов до процедуры диагностической визуализации и возобновить не ранее чем через 48 часов после нее, при условии, что функция почек была повторно оценена и признана стабильной (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушения со стороны кожи

В доклинических токсикологических исследованиях сообщалось о язвенных и некротических поражениях кожи на конечностях обезьян. В клинических исследованиях не отмечено повышения частоты возникновения поражений кожи. Для класса ингибиторов ДПП-4 описаны пострегистрационные случаи развития сыпи. Сыпь также отмечена как нежелательная реакция при применении саксаглиптина (см. раздел «Побочное действие»). В связи с чем в рамках стандартного ведения пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проводить наблюдение на предмет возможных нарушений со стороны кожи, таких как волдыри, язвы или сыпь.

Буллезный пемфигоид

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4, в том числе саксаглиптина, были отмечены случаи буллезного пемфигоида, требовавшего госпитализации. В описанных случаях пациенты обычно отвечали на местную или системную иммуносупрессивную терапию и прекращение приема ингибитора ДПП-4. При развитии волдырей или изъявлений на фоне терапии препаратом Комбоглиз Пролонг® и подозрении на буллезный пемфигоид следует прекратить прием препарата Комбоглиз Пролонг® и обратиться к дерматологу для установления диагноза и назначения соответствующего лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Реакции гиперчувствительности

Препарат Комбоглиз Пролонг® нельзя применять у пациентов, у которых была отмечена серьезная реакция гиперчувствительности к ингибитору ДПП-4 (см. раздел «Противопоказания»).

При пострегистрационном применении саксаглиптина, в том числе в спонтанных сообщениях и клинических исследованиях, отмечались следующие нежелательные реакции: серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактическую реакцию, анафилактический шок и ангионевротический отек. При подозрении на развитие серьезной реакции гиперчувствительности к саксаглиптину следует прекратить применение препарата Комбоглиз Пролонг®, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. разделы

«Противопоказания» и «Побочное действие»).

Изменение клинического состояния пациентов с ранее контролируемым СД2

Так как данный лекарственный препарат содержит метформин, при выявлении у пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии препаратом Комбоглиз Пролонг®, отклонений лабораторных показателей или заболевания (особенно в случае неясного диагноза), необходимо его незамедлительно обследовать на предмет наличия кетоацидоза или лактатацидоза. Обследование должно включать определение концентраций электролитов и кетонов в сыворотке крови, глюкозы в крови и, при налияии показаний, рН крови, концентраций лактата, пирувата и метформина. При возникновении любой формы ацидоза следует незамедлительно прекратить применение этого лекарственного препарата и начать корректировать это состояние.

Сердечная недостаточность

В исследовании SAVOR было отмечено небольшое увеличение частоты госпитализации по поводу сердечной недостаточности в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо, хотя причинно-следственная связь не была установлена (см. подраздел «Фармакодинамика»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Комбоглиз Пролонг® у пациентов с факторами риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности, такими как сердечная недостаточность в анамнезе или нарушение функции почек средней и тяжелой степени. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах.

Артралгия

При пострегистрационном применении ингибиторов ДПП-4 отмечены случаи боли в суставах, в том числе сильной (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов наблюдалось облегчение симптомов после прекращения приема препарата, а у отдельных пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении применения того же или другого ингибитора ДПП-4. Возникновение симптомов после начала применения препарата может быть быстрым или отмечаться на фоне длительной терапии. При развитии сильной боли в суставах следует оценить целесообразность продолжения применения препарата в каждом отдельном случае.

Пациенты с ослабленным иммунитетом

Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, перенесшие трансплантацию органа, или пациенты, у которых диагностирован синдром иммунодефицита человека, не участвовали в клинических исследованиях саксаглиптина. Таким образом, профиль эффективности и безопасности саксаглиптина у этих пациентов не установлен.

Применение с мощными индукторами изофермента СУРЗА4

Применение индукторов изофермента СУРЗА4, таких как карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин и рифампицин, может снизить гипогликемическое действие саксаглиптина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Комбинированная терапия с препаратами, способными вызвать гипогликемию

Препараты инсулина и производные сульфонилмочевины могут вызывать гипогликемию.

 С целью снижения риска гипогликемии при применении препарата Комбоглиз Пролонг в  комбинации с препаратами инсулина или препаратами, повышающими секрецию инсулина (производными сульфонилмочевины), может потребоваться снижение дозы препаратов инсулина или препаратов, повышающих секрецию инсулина.

Прочая информация

Неактивные ингредиенты препарата Комбоглиз Пролонг® могут выводиться через кишечник в виде мягкой, влажной массы, которая может сохранять форму принятой таблетки.

Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.