• Бетмига, табл. пролонгированные 25 мг и 50 мг

Мирабегрон — мощный селективный агонист бетаЗ-адренорецепторов. В исследованиях при воздействии мирабегрона продемонстрировано расслабление гладких мышц мочевого пузыря у крыс и в изолированном препарате человеческих тканей, а также увеличение концентраций цАМФ в тканях мочевого пузыря у крыс. Таким образом, мирабегрон улучшает резервуарную функцию мочевого пузыря за счет стимуляции бетаЗ-адренорецепторов, расположенных в его стенке.

В исследованиях продемонстрирована эффективность мирабегрона как у пациентов, ранее получавших М-холиноблокаторы для лечения гиперактивного мочевого пузыря (ГМП), так и у пациентов без анамнеза предыдущей терапии М-холиноблокаторами. Мирабегрон также был эффективен у пациентов с ГМП, которые прекратили лечение м-холиноблокаторами из­ за отсутствия эффекта.

• Симптоматическое лечение недержания мочи, учащенного мочеиспускания и/или ургентных позывов к мочеиспусканию, которые присутствуют у взрослых пациентов с синдромом гиперактивного мочевого пузыря (ГМП).

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.
• Возраст менее 18 лет в виду отсутствияе данных по эффективности и безопасности.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Терминальная стадия почечной недостаточности (рСКФ < 15 мл/мин/1,73 м² или пациенты, которым показано проведение гемодиализа).
• Тяжелая стадия почечной недостаточности (рСКФ 15 — 29 мл/мин/1,73 м²) при
• одновременном: применении сильных ингибиторов изофермента СУР3А.
• Тяжелая стадия печеночной недостаточности (Класс С по шкале Чайлда-Пью).
• Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое давление180 мм рт ст и/или диастолическое давление 110 мм рт ст.
• Умеренная стадия печеночной недостаточности (Класс В по шкале Чайлда-Пью) при одновременном применении сильных ингибиторов изофермента СУРЗА.

С осторожностью

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Бетмига не изучалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м² или необходимость в гемодиализе), в связи с чем данный препарат не рекомендован к применению у данной популяции пациентов. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек ограниченны (СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²); на основании результатов фармакокинетического исследования в данной популяции рекомендовано снижение дозы до 25 мг. Лекарственный препарат Бетмига не рекомендован к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ от 15 до 29 мл/мин/1,73 м²), одновременно применяющих мощные ингибиторы СУРЗА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Бетмига не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), в связи с чем он не рекомендован к применению у данной популяции пациентов. Лекарственный препарат Бетмига не рекомендован к применению у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд­ Пью), одновременно применяющих мощные ингибиторы СУРЗА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с артериальной гипертензией

Мирабегрон способен повышать артериальное давление. Артериальное давление следует измерять перед началом и периодически во время лечения мирабегроном, особенно у пациентов с артериальной гипертензией.

Данные относительно применения препарата Бетмига у пациентов с артериальной гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление 160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление 100 мм рт.ст.) ограничены.

Пациенты с врожденным или приобретенным удлинением интервала QT

Мирабегрон в терапевтических дозах не продемонстрировал клинически значимого удлинения интервала QT в рамках проведенных исследований. Однако поскольку пациенты, принимающие препараты, которые могут провоцировать удлинение интервала QT, не принимали участие в указанных исследованиях с применением мирабегрона, то и влияние на такие категории пациентов не известно. Этой категории пациентов необходимо принимать мирабегрон с осторожностью.

Пациенты с инфравезикальной обструкцией и пациенты, прииимающие м-холитюблокаторы для лечения ГМП

Во время пострегистрационного наблюдения применения мирабегрона у пациентов с инфравезикальной обструкцией (ИВО) и у пациентов, принимающих м-холиноблокаторы для лечения ГМП, были отмечены случаи задержки мочи. Контролируемое клиническое исследование безопасности у пациентов с ИВО не обнаружило увеличения случаев задержки мочи у пациентов, получавших препарат Бетмига, тем не менее, применение препарата Бетмига должно осуществляться с осторожностью для пациентов с клинически значимой ИВО.

Препарат Бетмига также должен применяться с осторожностью пациентами, уже принимающими м-холиноблокаторы для лечения ГМП.

Беременность

Количество данных о применении мирабегрона у беременных женщин ограничено. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность мирабегрона. Препарат Бетмига противопоказан для применения во время беременности. Не рекомендуется применять препарат Бетмига женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом и не использующим средства контрацепции.

Период грудного вскармливания

У грызунов мирабегрон выделяется с грудным молоком, следовательно, у человека также существует риск попадания препарата в грудное молоко. Исследования по изучению влияния мирабегрона на продукцию грудного молока, выделения мирабегрона с грудным молоком и воздействия на ребенка отсутствуют. Препарат Бетмига противопоказан для применения в период грудного вскармливания.

Взрослые (≥ 18 лет), в т.ч. пожилые

• По 50 мг один раз в сутки внутрь, запивая жидкостью, независимо от времени приема пищи.
• Таблетка должна быть принята целиком, ее нельзя разжевывать, так как это может повлиять на пролонгированное высвобождение активного вещества.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

В следующей таблице приведены рекомендованные ежедневные дозы для пациентов, страдающих почечной или печеночной недостаточностью, при наличии или отсутствии ингибиторов изофермента СУРЗА.

1. Легкая степень: рСКФ 60 — 89 мл/мин/1,73 м²; средняя степень тяжести: рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²; тяжелая степень: рСКФ 15 -29 мл/мин/1,73 м²

2. Легкая степень: Класс А по шкале Чайлда-Пью; средняя степень тяжести: Класс В по шкале Чайлда-Пью

Данные исследований in vitгo

Мирабегрон является умеренным и зависящим от времени ингибитором изофермента CYP2D6 и слабым ингибитором изофермента СУРЗА. В высоких концентрациях мирабегрон ингибировал транспорт лекарственных препаратов, осуществляемый за счет Р-гликопротеина. Данные исследований in vivo

Полиморфизм изофермента CYP2D6

Генетический полиморфизм изофермента CYP2D6 оказывает минимальное влияние на среднюю концентрацию мирабегрона в плазме крови. Хотя взаимодействие мирабегрона с ингибиторами изофермента CYP2D6 не изучено, теоретически его не ожидается. У пациентов, принимающих ингибиторы изофермента CYP2D6, а также у пациентов с замедленным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 необходимости в коррекции дозы мирабегрона нет.

Межлекарственные взаимодействия

Большинство межлекарственных взаимодействий было изучено при использовании 100 мг мирабегрона в форме таблеток с контролируемым высвобождением (ОКАС). В исследовании взаимодействий мирабегрона с метопрололом и метформином использовали мирабегрон с немедленным высвобождением в дозе 160 мг.

Клинически значимые взаимодействия между мирабегроном и лекарственными средствами, которые ингибируют, активируют или являются субстратом одного из изоферментов СУР или переносчиков, не ожидаются, за исключением ингибирующего влияния мирабегрона на метаболизм субстратов изофермента CYP2D6.

Влияние на ингибиторы ферментов

Концентрация мирабегрона (площадь под кривой «концентрация-время» — ППК) увеличилась в 1,8 раза под влиянием сильного ингибитора изоферментов СУРЗА/Р-gр кетоконазола у здоровых добровольцев. Коррекции дозы мирабегрона не требуется при совместном приеме с ингибиторами изофермента СУРЗА или P-gp. Однако у пациентов, страдающих легкой или умеренной почечной недостаточностью (рСКФ 30- 89 мл/мин/1,73 м²) или лёгкой печеночной недостаточностью (Класс А по шкале Чайлда-Пью), принимающих такие сильные ингибиторы изоферментов СУРЗА, как итраконазол, кетоконазол, ритонавир и кларитромицин, рекомендуемая ежедневная доза мирабегрона составляет 25 мг независимо от приема пищи.

Влияние на индукторы ферментов

Вещества, индуцирующие изоферменты СУРЗА или P-gp, снижают концентрацию мирабегрона в плазме. Корректировки дозы не требуется при приеме мирабегрона вместе с терапевтическими дозами рифампицина или других индукторов изоферментов СУРЗА или P­-gp.

Влияние мирабегрона на препараты, метаболизируемые изоферментам CYP2D6

У здоровых добровольцев мирабегрон умеренно ингибирует изофермент СУР2Dб, активность которого восстанавливается через 15 дней после прекращения приема мирабегрона. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 90% и ППК на 229% для одной дозы метопролола. Ежедневный прием мирабегрона привел к увеличению Cmax на 79% и ППК на 241% для одной дозы дезипрамина.

Следует с осторожностью назначать мирабегрон в сочетании с препаратами, обладающими узким терапевтическим индексом, и препаратами, которые в значительной степени метаболизируются изоферментам СУР2D6, например, тиоридазин, препаратами для лечения аритмии Тип 1С (например, флекаинид, пропафенон) и трицикличными антидепрессантами (например, имипрамин, дезипрамин). Мирабегрон также следует принимать с осторожностью при совместном приеме с препаратами, которые метаболизируются изоферментам СУР2Dб и доза которых подлежит индивидуальному определению.

Влияние мирабегрона на препараты, транспортируемые белком-переносчиком (P-gp)

Мирабегрон является слабым ингибитором белка P-gp. Мирабегрон способствовал увеличению Cmax и ППК на 29% и 27% соответственно при приеме с дигоксином здоровыми добровольцами. Для пациентов, которые начинают принимать мирабегрон и дигоксин одновременно, дигоксин подлежит приему в наименьшей дозе. При этом необходим мониторинг концентраций дигоксина в плазме крови и подбор дальнейшей эффективной дозы дигоксина по результатам контрольных анализов. Потенциал ингибирования белка P-gp мирабегроном следует принимать во внимание при назначении мирабегрона совместно с препаратами, транспортируемыми белками P-gp, например, дабигатраном.

Другие формы взаимодействия

Клинически значимых взаимодействий при совместном приеме мирабегрона с солифенацином, тамсулозином, варфарином, метформином или комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоногестрел, выявлено не было. Корректировки дозы не требуется.

Усиление влияния мирабегрона при совместном приеме с другим препаратами выражается в увеличении частоты пульса.

Пациенты с артериальной гипертензией

Препарат Бетмига может повышать артериальное давление.

Рекомендуется измерять артериальное давление до начала лечения и периодически во время лечения Бетмигой, особенно у пациентов, страдающих артериальной гипертонией. Поскольку исследований с препаратом Бетмига у пациентов с неконтролируемой тяжелой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление180 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление 110 мм рт ст), не проводилось, поэтому препарат не рекомендован к применению у этой категории пациентов.

Имеются только ограниченные данные относительно применения препарата Бетмига у пациентов, страдающих гипертензией 2 стадии (систолическое артериальное давление 160 мм рт ст и/или диастолическое артериальное давление100 мм рт ст).

Фертильность

В исследованиях на животных влияния мирабегрона на фертильность в нелетальных дозах не выявлено. Не установлено, влияет ли мирабегрон на фертильность у человека.

Препарат Бетмига не оказывает клинически значимого влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.