• Таргин, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой (2.5 мг+5 мг, 5 мг+10 мг, 10 мг+20 мг, 20 мг+40 мг)

Налоксон и оксикодон обладают сродством к к- (каппа-), µ- (мю-) и ẟ- (дельта-) опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике). Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует ка обезболивающее, путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами центральной нервной системе (ЦНС). Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов.

Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффекта первого прохождения), биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3 %, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике, налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

• Тяжелый болевой синдром у взрослых, требующий применения опиоидных анальгетиков.
• В состав препарата входит налоксон, который может уменьшить проявления опиоид­ индуцированного запора посредством блокирования действия оксикодона на опиоидные рецепторы кишечника.

• Известная гиперчувствительность к налоксону и/или оксикодону или другим компонентам лекарственного препарата;
• Любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов
• противопоказано;
• Угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией;
• Тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);
• «Легочное» сердце;
• Тяжелая бронхиальная астма;
• Неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость;
• Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести
• Детский возраст до 18 лет;
• Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу).

Беременность

Данные о применении препарата Таргин® при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врождённых аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее, системная экспозиция налоксона у женщин после приёма препарата Таргин@ относительно невысока (см. раздел «Фармакокинетика»). Как оксикодон, так и налоксон проникают через плаценту. Исследований комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.

При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром «отмены». При применении оксикодона во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение препарата Таргин® во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.

Период грудного вскармливания

Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3,4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит своё действие у ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о проникновении налоксона в грудное молоко отсутствуют. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приёма препарата Таргин ® очень мала (см раздел «Фармакокинетика»). Не исключён риск для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении препарата Таргин® кормящей матерью. На время применения препарата Таргин® грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Данные о влиянии оксикодона и налоксона на фертильность у людей отсутствуют. Применение препарата Таргин® у крыс не оказывало влияния на спаривание или фертильность.

Способ применения

• Для приема внутрь.
• Препарат Таргин® следует принимать утром и вечером, в одно и то же время, в индивидуально подобранной дозе.
• Таблетки с пролонгированным высвобождением можно принимать как с пищей, так и без нее с достаточным количеством жидкости.
• Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Режим дозирования

• Доза препарата подбирается с учетом интенсивности болевого синдрома и чувствительности пациента.
• Если не предписано иначе, препарат Таргин® назначается следующим образом:

Взрослые пациенты

• Стандартная начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида, соответственно, каждые 12 ч.
• Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии.
• Препарат Таргин® в дозировке 5 мг/2,5 мг предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента.
• Максимальная суточная доза препарата Таргин® составляет 160 мг оксикодона гидрохлорида и 80 мг налоксона гидрохлорида. Максимальную суточную дозу следует назначать только тем пациентам, которые уже получали стабильную суточную дозу препарата Таргин® и которым потребовалось ее повышение.
• При принятии решения об увеличении дозы препарата особое внимание нужно уделять пациентам с нарушенной функцией почек и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.
• После окончания лечения препаратом Таргин® и последующего назначения пациенту другого апиоида возможно нарушение функции ЖКТ.
• Для купирования острой боли некоторым пациентам, регулярно принимающим препарат Таргин®, требуется дополнительный быстро действующий анальгетик. Поскольку препарат Таргин® представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, он не предназначен для лечения острого болевого синдрома.
• Для купирования острой боли следует назначать быстро действующие анальгетики. Быстродействующий анальгетик (морфин) должен быть назначен в дозе примерно 1/6 от суточной дозы, эквивалентной морфину. Это соответствует 1/3 от суточной дозы оксикодона.
• При необходимости более двух дополнительных приемов быстродействующего анальгетика, рекомендуется рассмотреть возможность повышения дозы препарата Таргин®. Повышение дозы препарата Таргин® должно быть постепенным — каждые 1-2 дня при двукратном приеме доза препарата может быть увеличена на 5 мг/2,5 мг, а при необходимости, и на 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида, соответственно, до тех пор, пока не будет достигнута стабильная терапевтическая доза. Цель пошагового увеличения дозы — достижение необходимой для каждого пациента дозы препарата при приеме 2 раза в день, которая обеспечит достаточное обезболивание при минимальной потребности в дополнительном быстродействующем анальгетике.
• Препарат Таргин® в индивидуально подобранной дозе предназначен для фиксированного двукратного приема в день. В то время как для большинства пациентов фиксированный утренний и вечерний прием препарата (каждые 12 часов) обеспечивает достаточный анальгезирующий эффект, для части пациентов необходим индивидуальный, неравномерный, график приема препарата, построенный с учетом остаточных болевых ощущений.
• Необходимо, в целом, подобрать минимальную эффективную дозу препарата.
• При лечении НЕонкологических пациентов терапевтическая доза препарата Таргин®, как правило, не превышает 40 мг/20 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида, однако может потребоваться и более высокая доза.

Дети и подростки

• Безопасность и эффективность препарата Таргин® у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Пожилые пациенты

• Так же, как и у более молодых взрослых пациентов, доза препарата подбирается с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к препарату.

 Пациенты с нарушением функции печени

• Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью не известна. Препарат Таргин® следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Таргин® противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции почек

• Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона (см. раздел «Фармакокинетика»).
• Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью не известна.
• Следует с осторожностью применять препарат Таргин® у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Особые указания»).

Длительность терапии

• Применение препарата Таргин® не должно быть дольше, чем это абсолютно необходимо.
• Если пациенту требуется длительный курс обезболивающей терапии с учетом вида и тяжести заболевания, следует организовать тщательное и регулярное наблюдение для решения вопроса о необходимости, в целом, и интенсивности планируемого лечения.
• Если лечение опиоидами более не показано, дозу препарата следует снижать постепенно (см. раздел «Особые указания»).

Совместное применение опиоидов с седативными препаратами, такими как бензодиазепины, или связанными с ними лекарственными препаратами повышает риск возникновения седации, развития дыхательной недостаточности, комы и смерти из-за угнетающего действия на ЦНС. Доза препарата и продолжительность одновременного применения должны быть ограничены (см. раздел «Особые указания»). Лекарственными средствами, угнетающими центральную нервную систему, являются, но не ограничиваются: другие опиодные лекарственные средства, габапентиноиды, такие как прегабалин и габапентин, анксиолитики, снотворные, седативные (включая бензодиазепины), нейролептики, антидепрессанты, обезболивающие средства, фенотиазины и алкоголь.

Совместное применение с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО) или в течение 2-х недель после прекращения неуместно.

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (например, алкоголь, другие опиоиды, седативные и снотворные препараты, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминные и противорвотные препараты), могут усиливать депрессивное действие препарата Таргин® на ЦНС.

Совместное применение оксикодона с серотониновыми агентами, такими как селективный ингибитор обратного захвата серотонина (SSRI) или ингибитор обратного захвата серотонина норэпинефрина (SNRI), может вызывать токсичность серотонина. Симптомы токсичности серотонина могут включать изменения психического статуса (например, возбуждение, галлюцинации, кому), вегетативную нестабильность (например, тахикардию, лабильное кровяное давление, гипертермия), нервно-мышечные нарушения (например, гиперрефлексия, нарушение координации, ригидность) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). Оксикодон следует использовать с осторожностью, и дозировка может потребовать корректировки в сторону уменьшения у пациентов, использующих эти препараты.

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, трициклическими антидепрессантами, антигистаминными препаратами, антипсихотиками, мышечными релаксантами, противопаркинсоническими препаратами) может сопровождаться усилением нежелательных антихолинергических реакций.

Алкоголь может усиливать фармакодинамические эффекты препарата Таргин®, поэтому следует избегать применения препарата Таргин® одновременно с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений международного нормализованного отношения (МНО) в обоих направлениях.

Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 СУРЗА4 и, частично, СУР2D6 (см. раздел «Фармакокинетика»). Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния одновременно других применяемых лекарственных препаратов или продуктов питания. Таким образом, доза препарата Таргин® подлежит соответствующей коррекции.

Ингибиторы изофермента СУРЗА4, такие как макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы препарата Таргин® и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента СУРЗА4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и, кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически, медицинские препараты, ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

 Результаты исследований метаболизма in vitгo свидетельствуют, что между оксикодоном и налоксоном не следует ожидать клинически значимых взаимодействий. Вероятность клинически начимых взаимодействий между парацетамолом, ацетилсалициловой кислотой или налтрексоном и комбинацией оксикодона и налоксона в терапевтических концентрациях минимальна.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Таргин® пожилым или ослабленным пациентам, пациентам с паралитической кишечной непроходимостью, вызванной опиоидами, при тяжёлых нарушениях дыхания, при синдроме ночного апноэ, микседеме, гипотиреозе, болезни Аддисона (надпочечниковой недостаточности), токсическом психозе, алкоголизме и алкогольном делирии, желчнокаменной болезни, гиперплазии предстательной железы, панкреатите, повышении или снижении артериального давления, при наличии в анамнезе ишемической болезни сердца, травме головы (риск повышения внутричерепного давления), эпилепсии или предрасположенности к судорогам, или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), препараты угнетающие ЦНС. Оксикодон может оказывать воздействие на сфинктер Одди, вызвать его спазм и повышение внутрибилиарного давления; при приёме оксикодона следует установить медицинское наблюдение за пациентами с нарушениями желчевыводящих путей.

Угнетение дыхания

Наиболее серьёзным последствием передозировки опиоидами является угнетение дыхания.

Опиоиды могут вызывать связанные со сном нарушения дыхания, включая центральное апноэ сна (ЦСА) и связанную со сном гипоксемию. Употребление опиоидов может увеличить риск развития ЦСА в зависимости от дозы у некоторых пациентов. Опиоиды также могут вызывать ухудшение уже существующего апноэ сна (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с ЦСА следует рассмотреть возможность снижения общей дозы опиоидов.

Совместное применение с препаратами, угнетающими ЦНС

Совместное применение препарата Таргин® с седативными лекарственными средствами, такими как бензодиазепины или сходными лекарственными средствами может привести к седации, развитию дыхательной недостаточности, комы и смерти. Из-за этих рисков одновременное назначение этих седативных препаратов должно быть только для пациентов, для которых альтернативные варианты лечения невозможны. Если принято решение о назначении препарата Таргин® одновременно с седативными препаратами, следует использовать самую низкую эффективную дозу, а продолжительность лечения должна быть как можно короче.

Эти пациенты должны внимательно наблюдаться на наличие признаков и симптомов угнетения дыхания и седации. В этой связи настоятельно рекомендуется информировать пациентов и лиц, осуществляющих уход о наличии этих симптомов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Ингибиторы моноамиоксидазы

Препарат Таргин® необходимо назначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибиторы моноаминооксидазы (МАО) или принимавшим ингибиторы МАО в течение предыдущих двух недель.

Толерантность, физическая зависимость и отмена препарата

Препарат Таргин® не предназначен для лечения симптомов «отмены».

За время длительного приёма препарата у пациента может развиться резистентность, в связи с чем, для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы препарата Таргин®. Продолжительное применение препарата Таргин® может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии препаратом Таргин® закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.

Психологическая зависимость, злоупотребление препаратами и\или алкоголем

Существует потенциальная опасность развития психологической зависимости (аддикция к опиоидным анальгетикам, включая оксикодон). Профиль развития лекарственной зависимости к оксикодону аналогичен другим мощным агонистам опиоидных рецепторов.

Оксикодон может быть объектом поиска и злоупотребления у лиц со скрытой или выраженной зависимостью.

Таргин® должен применяться крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе или психическими расстройствами.

У пациентов с зависимостью от опиоидов, таких как героин, морфин или метадон, препарат Таргин® будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный антагонистом опиоидных рецепторов — налоксоном, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции (см. раздел «Передозировка»).

Парентеральное введение пациентами с наркотической зависимостью компонентов препарата (особенно, талька) может приводить к развитию локального некроза ткани и гранулематоза легких или других серьёзных, смертельных нежелательных реакций.

Таблетки с пролонгированным высвобождением следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжёвывая и не измельчая.

Применение разломанной, разжёванной или измельчённой таблетки с пролонгированным высвобождением приводит к быстрому высвобождению и абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона (см. раздел «Передозировка»).

Препарат Таргин® не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12-24 ч после операции. Последующее применение препарата возможно после тщательной оценки отношения пользы и рисков для каждого пациента с учётом вида и объёма проведённого оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых препаратов и общего состояния пациента.

Опиоиды могут оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему или половые железы. Отмечается увеличение сывороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями.

Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона.

Перевод пациентов, длительно принимавших опиоиды, на препарат Таргин@ может вызвать абстинентный синдром или диарею в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.

При применении препарата, особенно в высоких дозах, может наблюдаться гипералгезия, не купируемая дальнейшим увеличением дозы оксикодона. В этом случае может потребоваться снижение дозы оксикодона или замена терапии другими опиодами.

Пациенты, которые на фоне приёма препарата отмечают сонливость и/или эпизоды неожиданных приступов сна, ДОЛЖНЫ воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами. Помимо этого, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата или прекращения терапии. Учитывая возможность аддитивного эффекта препарат Таргин® должен с осторожностью применяться у пациентов, принимающих другие седативные препараты (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Влияние на способность средствами управлять транспортными и другими механизмами»).

Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, так как возможно усиление нежелательных реакций препарата Таргин®.

Препарат назначают с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и печёночной недостаточностью лёгкой степени тяжести. За пациентами с тяжёлой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение.

 Клинический опыт применения препарата Таргин® у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространённых опухолях желудочно­кишечного тракта или области малого таза отсутствует, поэтому этим пациентам назначать препарат не рекомендуется.

Любое злоупотребление препаратом Таргин пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно.

Препарат Таргин® представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приёма внутрь.

Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в стуле пациента.

На фоне применения препарата Таргин® результаты допинг-контроля могут быть положительными. Приём препарата Таргин® в качестве допинга может быть вредным для здоровья.

Таргин®может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В особенности, это вероятно в начале терапии препаратом Таргин®, после увеличения дозы или после перехода на прием других препаратов, а также при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.