Тизабри, концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/мл

Препарат Тизабри содержит натализумаб — рекомбинантное гуманизированное антитело к а4-интегрину, вырабатываемое на клеточной линии мышей при помощи технологии рекомбинантной ДНК. Натализумаб — селективный ингибитор молекул адгезии, связывающийся с а4-субъединицей человеческого интегрина, в большом количестве экспрессирующегося на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Натализумаб специфически связывается с а4Рl-интегрином, блокируя при этом взаимодействие с соответствующим рецептором, адгезивной молекулой клеток сосудов (VСАМ-1) и лигандом остеопонтина, доменом фибронектина, образовавшимся в результате альтернативного сплайсинга, соединительным сегментом-1 (CS-1). Кроме этого, натализумаб блокирует взаимодействие а4Р7-интегрина с молекулой адгезии слизистой оболочки, адрессином-1 (MadCAM-1). Влияние на эти молекулярные взаимодействия препятствует миграции мононуклеарных лейкоцитов через эндотелий в очаги воспаления паренхиматозных органов. Дальнейший механизм действия натализумаба может быть обусловлен подавлением воспалительных реакций в пораженных тканях путем подавления взаимодействия а4- экспрессирующих лейкоцитов с их лигандами во внеклеточном веществе и на клетках паренхимы. Таким образом, натализумаб может подавлять воспалительную активность в пораженных тканях и дальнейшее привлечение иммунных клеток к очагу воспаления.

Считается, что повреждение тканей головного мозга при рассеянном склерозе (РС) происходит при переходе активированных Т-лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Миграция лейкоцитов через ГЭБ включает взаимодействие между молекулами адгезии на поверхности активированных лейкоцитов и эндотелием кровеносных сосудов. Взаимодействие между a4Pl и его мишенями является важным компонентом патогенеза формирования очагов воспаления в головном мозге, поэтому нарушение этих взаимодействий снижает активность воспаления. При нормальных условиях VСАМ-1 не экспрессируется в паренхиме головного мозга. Однако в присутствии провоспалительных цитокинов происходит усиление экспрессии VСАМ-1 в клетках эндотелия и, возможно, в глиальных клетках, находящихся вблизи очага воспаления. В условиях воспаления центральной нервной системы (ЦНС) при РС взаимодействие a4Pl с VCAM-1, CS-1 и остеопонтином опосредует прочную адгезию и миграцию лейкоцитов в головном мозге и может усиливать воспалительный каскад в тканях ЦНС. Блокада молекулярных взаимодействий a4Pl с его мишенями снижает воспалительную активность в паренхиме головного мозга при РС и подавляет дальнейшее привлечение иммунных клеток в очаги воспаления, тем самым снижая образование или замедляя увеличение объема очагов при РС.

Тизабри показан в качестве препарата, изменяющего течение рассеянного склероза, для монотерапии высокоактивных форм ремиттирующего рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов:

• Пациентов с высокоактивным течением заболевания, несмотря на проведение полного и адекватного курса лечения как минимум 1 препаратом, изменяющим течение рассеянного склероза

или

• Пациентов с быстро прогрессирующим тяжелым ремиттирующим рассеянным склерозом (т.е. перенесших 2 или большее число инвалидизирующих обострений в течение года и имеющих 1 и более очаг по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, накапливающий контрастные средства для МРТ, содержащие гадолиний, либо значительное увеличение численности очагов в режиме Т2 по сравнению с результатами предыдущей недавней МРТ).

• гиперчувствительность к натализумабу или любому из вспомогательных веществ;
• прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
• повышенный риск инфекции условно-патогенными микроорганизмами, в т.ч. иммунодефицитные состояния (например, больные, получающие или получавшие иммунодепрессанты)
• одновременное применение с другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза
• наличие выявленных злокачественных новообразований в активной фазе. за исключением базальноклеточного рака кожи;
• дети и подростки младше 18 лет.

Женщины с детородным потенциалом

 Если пациентка забеременеет во время лечения препаратом Тизабри, следует рассмотреть необходимость отмены данного препарата. При оценке соотношения риска и пользы применения препарата Тизабри во время беременности необходимо учитывать клиническое состояние пациентки, а также возможность реактивации заболевания после отмены терапии препаратом Тизабри.

Беременность

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

На основании результатов клинических исследований, проспективного регистра применения препарата во время беременности, данных пострегистрационного наблюдения и имеющихся литературных источников предполагается, что препарат Тизабри не влияет на исходы беременности.

Проспективный регистр применения препарата Тизабри при беременности содержит информацию о 355 случаях беременности с доступной информацией об исходах. 316 младенцев были рождены живыми, из них 29 имели врожденные аномалии развития, 16 из которых были классифицированы как серьезные. Частота аномалий соответствует показателям, о которых сообщалось в других регистрах беременности у пациентов с рассеянным склерозом. Нет никаких свидетельств специфических особенностей врожденных аномалий развития, связанных с препаратом Тизабри.

В настоящее время отсутствуют адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования натализумаба у беременных женщин.

В период пострегистрационного применения сообщалось о тромбоцитопении и анемии у младенцев, которые родились у женщин, получавших натализумаб во время беременности. У новорожденных, родившихся у женщин, которые получали натализумаб во время беременности, рекомендуется мониторинг числа тромбоцитов и уровня гемоглобина.

Тизабри следует применять во время беременности только в случае явной необходимости. Если пациентка забеременеет во время лечения препаратом Тизабри, следует рассмотреть необходимость отмены данного препарата.

Грудное вскармливание

Натализумаб выделяется с грудным молоком. Влияние натализумаба на новорожденных/младенцев неизвестно. Во время терапии препаратом Тизабри кормление грудью необходимо прекратить.

Фертильность

В 1 исследовании при применении доз, превышающих рекомендованные для человека, отмечено снижение фертильности самок морских свинок; при этом натализумаб не влиял на фертильность самцов.

Считается маловероятным, что натализумаб влияет на фертильность человека при введении максимальной рекомендуемой дозы.

• Тизабри 300 мг вводится внутривенно в виде инфузии 1 раз в 4 недели.
• Терапия препаратом Тизабри должна назначаться и проводиться под постоянным контролем врачей, специализирующихся на диагностике и лечении неврологических заболеваний.
• Необходимо обеспечить возможность своевременного проведения МРТ в лечебном учреждении, где проводится лечение, или в любом другом.
• Пациентам, получающим Тизабри, необходимо выдать специальную памятку и информировать о рисках данного препарата.
• Через 24 месяца лечения пациентов следует повторно проинформировать о рисках, особенно о повышенном риске развития ПМЛ на фоне приема Тизабри.
• Кроме того, следует проинформировать самих пациентов и лиц, осуществляющих уход за ними, о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах.
• До начала инфузии препарата должно быть обеспечено наличие необходимых лекарственных препаратов и средств для оказания помощи в случае развития реакций гиперчувствительности.
• Необходимо обеспечить возможность проведения МРТ в данном лечебном учреждении или в любом другом.
• Инструкции по разведению препарата до введения пациенту см. в отдельном разделе
• После разведения раствор вводится в форме инфузии примерно в течение часа; во время инфузии и в течение часа после нее больные должны оставаться под наблюдением в связи с возможностью реакций гиперчувствительности.
• После первых 12 введений препарата Тизабри внутривенно за пациентами следует продолжать наблюдать во время инфузий. Если у пациентов не разовьется никаких инфузионных реакций, длительность наблюдения после введения можно уменьшить или вовсе не проводить его, согласно клиническому заключению.
• За пациентами, у которых возобновляется терапия натализумабом после промежутка без препарата длительностью ≥ 6 месяцев, необходимо наблюдать во время инфузии и в течение 1 часа после ее завершения на предмет появления объективных признаков и жалоб, характерных для реакций гиперчувствительности, в течение первых 12 внутривенных инфузий после возобновления терапии.
• Болюсное введение Тизабри не допускается.
• Некоторые больные могли ранее получать иммунодепрессанты (например, митоксантрон, циклофосфамид, азатиоприн). Эти лекарственные средства способны вызывать продолжительное иммунодепрессивное состояние, сохраняющееся даже после их отмены. Следовательно, перед назначением Тизабри необходимо убедиться в отсутствии иммунодефицита у больного.
• При отсутствии признаков улучшения через 6 месяцев следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии.
• Данные о безопасности и эффективности применения натализумаба за 2 года были получены в контролируемых двойных слепых исследованиях. По истечении 2 лет решение о продлении терапии следует принимать только после повторной оценки соотношения риска и пользы.
• Эффективность препарата при возобновлении терапии после перерыва не была установлена

Применение у отдельных групп пациентов

Лица пожилого возраста

• Применение Тизабри у пациентов старше 65 лет не рекомендуется из-за отсутствия данных о безопасности для этой категории больных.

Дети и подростки

• Тизабри противопоказан детям и подросткам.
• Безопасность и эффективность препарата Тизабри у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена. Данные, доступные в настоящее время, описаны в разделах «Побочное действие», Фармакологические свойства».

Нарушение функции почек и печени

• Исследований по оценке эффектов препарата при нарушенной функции печени и почек не проводилось.
• Механизм выведения и результаты популяционных исследований фармакокинетики позволяют предположить, что препарат можно назначать пациентам с нарушенной функцией почек и печени без изменения дозы.

Правила приготовления, введения, хранения и утилизации препарата

• Перед разведением и введением осмотрите препарат на наличие твердых примесей. Не используйте препарат, содержащий твердые частицы или не соответствующий описанию «бесцветный прозрачный или слегка опалесцирующий раствор».
• Готовьте раствор для внутривенного введения в асептических условиях. Снимите верхнюю крышку с флакона. Проколите пробку в центре иглой шприца и отберите 15 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения.
• Добавьте 15 мл концентрата к 100 мл 0,9%-ного раствора натрия хлорида. Осторожно переверните флакон несколько раз, чтобы перемешать содержимое. Не встряхивайте.
• Не смешивайте Тизабри с другими растворителями и препаратами.
• Перед введением осмотрите разведенный раствор на наличие твердых частиц или изменение цвета. Раствор с инородными примесями или изменением цвета непригоден для использования.
• Разведенный препарат необходимо использовать как можно скорее и не позднее, чем через 8 ч после разведения. Если раствор хранился при температуре 2-8°С (замораживание запрещено!), перед инфузией дайте ему нагреться до комнатной температуры.
• Разведенный раствор вводится в виде инфузии в течение приблизительно часа со скоростью около 2 мл/мин.
• После завершения введения препарата промойте систему 0,9%-ным раствором натрия хлорида.
• Каждый флакон предназначен только для одноразового использования.

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение натализумаба в сочетании с другими препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

 Иммунизация

В рандомизированном открытом исследовании, проведенном с участием 60 пациентов с рассеянным склерозом с обострениями, не было выявлено значимых отклонений в иммунном ответе пациентов на введенный ревакцинирующий антиген (столбнячный анатоксин), при этом отмечалось лишь незначительное замедление развития и снижение интенсивности гуморального иммунного ответа на неоантиген (гемоцианин лимфы улитки). Сравнение проводилось в группах пациентов, проходивших лечение препаратом Тизабри в течение 6 месяцев, и контрольной группой, не получавшей лечение препаратом Тизабри. Применение живых вакцин не изучали.

Отслеживание

Для возможности отслеживания биотехнологических препаратов следует записывать наименование и номер серии введенного препарата.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Применение Тизабри может повысить риск развития ПМЛ. Инфекция, вызванная условно­ патогенным JC ДНК полиомавирусом, может привести к смертельному исходу или тяжелой инвалидизации.

В связи с наличием риска развития ПМЛ врач и пациент должны в индивидуальном порядке рассмотреть соотношение пользы и риска при лечении препаратом Тизабри. На всем протяжении терапии необходимо регулярное наблюдение за пациентами, кроме того, самих пациентов и осуществляющих уход за ними лиц следует проинформировать о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах. JС-вирус также вызывает развитие гранулярно­ клеточной нейронопатии. По своим симптомам данное заболевание схоже с ПМЛ (т. е. наблюдается мозжечковый синдром).

Каждый из описанных ниже независимых факторов риска связан с повышенным риском развития ПМЛ:

• Наличие антител к JС-вирусу.
• Длительное лечение, особенно более 2 лет.
• После 2 лет терапии всех пациентов следует повторно проинформировать о риске развития ПМЛ на фоне терапии препаратом Тизабри.
• Применение иммунодепрессантов до лечения Тизабри.

У пациентов с наличием антител к JС-вирусу имеется повышенный риск развития ПМЛ по сравнению с пациентами без антител к этому вирусу. При наличии всех 3 факторов риска прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (т. е. наличие антител к JС-вирусу и продолжительность лечения препаратом Тизабри более 2 лет и предшествующая терапия иммунодепрессантами) риск развития ПМЛ существенно выше.

У пациентов с антителами к JС-вирусу без предшествующей терапии иммунодепрессантами уровень риска ПМЛ коррелирует с уровнем ответа со стороны данных антител (индексом).

Предполагается, что у пациентов с антителами к JС-вирусу расширенный интервал дозирования препарата Тизабри (средний интервал дозирования около 6 недель) бьш ассоциирован со снижением риска ПМЛ, по сравнению с утвержденным интервалом дозирования. При применении препарата с расширенным интервалом дозирования рекомендуется соблюдать осторожность, т.к. эффективность при расширенном интервале дозирования не изучена и соответствующее соотношение польза/риск в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Для получения более подробной информации следует обратиться к Информации для врача и рекомендациям по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб.

У пациентов из группы высокого риска лечение препаратом Тизабри следует продолжать, только если польза превышает риск.

Анализ на антитела к JС-вирусу

Анализ на антитела к JС-вирусу предназначен для получения сведений, используемых для стратификации риска терапии препаратом Тизабри. В связи с этим исследование на антитела следует проводить до начала лечения препаратом Тизабри или у пациентов, уже получающих данный лекарственный препарат, с неизвестным статусом антител к JС-вирусу.

У пациентов с отрицательным результатом анализа на антитела к JС-вирусу риск ПМЛ все равно сохраняется, что может быть связано с такими причинами, как инфицирование JС­ вирусом, колебания концентрации антител к JС-вирусу, а также ложноотрицательный результат анализа на антитела. Повторный анализ у пациентов без антител к JС-вирусу рекомендуется каждые 6 месяцев. У ранее не получавших иммунодепрессанты пациентов с низким индексом повторный анализ также рекомендуется проводить каждые 6 месяцев после достижения 2 лет терапии.

Более подробные сведения по анализу на JС-вирус приведены в Информации для врача и рекомендациях по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб.

Для диагностики ПМЛ нельзя использовать анализ на антитела к JС-вирусу методом иммуноферментного анализа (ИФА). Плазмаферез/плазмообмен и использование иммуноглобулина для внутривенного введения (Ig в/в) могут повлиять на достоверность интерпретации анализа сыворотки на антитела к JС-вирусу. Анализ на антитела к JС-вирусу нельзя проводить в течение 2 недель после плазмафереза/плазмообмена из-за удаления антител из сыворотки или в течение 6 месяцев после использования lg в/в (т.е. 6 месяцев = 5-кратное значение периода полувыведения иммуноглобулинов).

Для определения риска ПМЛ в разных подгруппах пациентов необходимо обратиться к Информации для врача и рекомендациям по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб.

По истечении 24 месяцев с начала лечения пациент должен быть повторно информирован о риске развития ПМЛ на фоне приема Тизабри. Кроме того, самих пациентов и осуществляющих уход за ними лиц следует проинформировать о характерных для ПМЛ ранних симптомах и жалобах.

МРТ-скрининг ПМЛ

Начинать терапию Тизабри следует только при наличии результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ), проведенной не ранее чем за 3 месяца до момента начала терапии. Данная МРТ является базовой. Каждое следующее исследование (МРТ) должно проводиться не реже 1 раза в год. У пациентов с более высоким риском развития ПМЛ следует рассмотреть необходимость более частого проведения МРТ по сокращенному протоколу (т. е. каждые 3 или 6 месяцев). Это касается следующих групп пациентов:

• пациенты со всеми 3 факторами риска прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (т. е. наличие антител к JС-вирусу и продолжительность лечения препаратом Тизабри более 2 лет и предшествующая терапия иммунодепрессантами)

или

• ранее не получавшие иммунодепрессанты пациенты с высоким индексом антител к JС­ вирусу, продолжительность лечения препаратом Тизабри у которых составляет более 2 лет.

В соответствии с имеющимися в настоящее время данными риск ПМЛ классифицируется как низкий при значениях индекса ≤ 0,9. Риск ПМЛ возрастает, если продолжительность терапии препаратом Тизабри превышает 2 года при значении индекса антител к JС-вирусу ≥1,5 (более подробные сведения приведены в Информации для врача и рекомендациях по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб).

Не проводилось никаких исследований эффективности и безопасности препарата Тизабри у пациентов, ранее получавших препараты, изменяющие течение рассеянного склероза с иммуносупрессивным эффектом. В настоящее время неизвестно, наблюдается ли у пациентов, переходящих с этих препаратов на Тизабри, повышение риска ПМЛ; таким образом, за ними требуется более частое наблюдение (как и в случае с пациентами, переходящими с иммунодепрессантов на Тизабри).

У любого пациента с РС, получающего Тизабри, в случае возникновения неврологических симптомов и/или новых очагов в головном мозге на МРТ в ходе дифференциальной диагностики необходимо исключить ПМЛ. Зарегистрированы случаи бессимптомной ПМЛ, при которых диагноз был поставлен на основании МРТ и выявления ДНК JС-вируса в спинномозговой жидкости.

Врач должен обратиться к Информации для врача и рекомендациям по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб, для получения более подробной информации об управлении рисками при ПМЛ у пациентов, получающих Тизабри.

При подозрении на ПМЛ или JС-вирусную гранулярно-клеточную нейронопатию, необходимо приостановить терапию до исключения ПМЛ.

Лечащий врач должен провести осмотр пациента, чтобы выявить возможные симптомы неврологической дисфункции и при их наличии определить, типичны ли они для РС и не являются ли поводом для подозрений на ПМЛ или JС-вирусную гранулярно-клеточную нейронопатию. В последнем и других сомнительных случаях необходима дальнейшая диагностика, включая МРТ с контрастом (ее результаты нужно сравнить с результатами базовой МРТ до лечения натализумабом), исследование спинномозговой жидкости (СМЖ) на наличие ДНК полиомавируса (JС-вирус) и повторные неврологические осмотры, как описано в Информации для врача и рекомендациям по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб.

После того, как ПМЛ и/или JС-вирусная гранулярно-клеточная нейронопатия будет исключена (если необходимо, на основании повторных клинических нейровизуализационных и/или лабораторных исследований в случае сохраняющегося клинического подозрения), терапию препаратом Тизабри можно возобновить.

Лечащему врачу следует быть особенно внимательным в отношении симптомов ПМЛ или JС­ вирусной гранулярно-клеточной нейронопатии, которые могут остаться незамеченными самим пациентам (например, симптомы когнитивных, психических нарушений, либо мозжечковый синдром). Следует дать пациенту совет предупредить близких родственников или ухаживающих лиц о проводящемся лечении, поскольку они могут заметить симптомы, не замечаемые самим пациентом.

Зарегистрированы случаи развития ПМЛ после отмены препарата Тизабри у пациентов без признаков, характерных для данного заболевания на момент отмены. Пациентам и врачам необходимо продолжать тот же протокол мониторинга и сохранять настороженность на предмет новых жалоб или симптомов, характерных для ПМЛ, в течение примерно 6 месяцев после отмены препарата Тизабри.

При развитии ПМЛ необходимо навсегда прекратить терапию Тизабри.

После восстановления иммунитета у больных с ПМЛ, возникшей на фоне иммуносупрессии, отмечается улучшение клинических исходов.

На основании ретроспективного анализа данных пациентов, получавших натализумаб с момента его регистрации, не наблюдалось различий в 2-х летней выживаемости после постановки диагноза ПМЛ между пациентами, которым проводилась процедура плазмафереза/плазмообмена и теми, кому такая процедура не проводилась. Для получения информации по другим особенностям ведения пациентов с ПМЛ следует изучить Информацию для врача и рекомендации по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб.

ПМЛ и воспалительный синдром восстановления иммунитета (ВСВИ)

Практически у всех пациентов, получавших Тизабри, после его отмены и, если проводилось, удаления препарата с помощью плазмафереза/плазмаобмена наблюдалось развитие ВСВИ.

ВСВИ предположительно является результатом восстановления иммунитета у пациентов с ПМЛ. Он может привести к серьезным неврологическим осложнениям, а также к смертельному исходу.

Необходим мониторинг с целью выявления ВСВИ, а также надлежащее лечение воспаления, наблюдающегося при выздоровлении после ПМЛ (более подробные сведения приведены в Информации для врача и рекомендациях по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб).

Инфекции (вт. ч. оппортунистические)

Описаны случаи других инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, при применении Тизабри, в основном при болезни Крона с сопутствующими иммунодефицитными состояниями и сопутствующими заболеваниями, однако в настоящее время невозможно исключить повышения риска развития таких инфекций на фоне терапии препаратом Тизабри и без сопутствующих заболеваний. Инфекции условно-патогенными микроорганизмами описаны также у больных РС, получавших монотерапию Тизабри.

Тизабри повышает риск развития энцефалита и менингита, вызываемого вирусами простого герпеса и варицелла-зостер. В период пострегистрационного применения у пациентов с рассеянным склерозом, получавших препарат Тизабри, зарегистрированы серьезные угрожающие жизни и иногда даже приводящие к летальному исходу случаи энцефалита и менингита, вызываемые вирусом простого герпеса или вирусом варицелла-зостер. В случае развития герпетического менингита или энцефалита данный препарат необходимо отменить и начать надлежащее лечение.

Острый некроз сетчатки — это редкая вирусная инфекция сетчатки с фульминантным течением, вызываемая вирусами семейства герпес-вирусов (например, вирусом варицелла­зостер). Данное заболевание регистрировалось у пациентов, получавших препарат Тизабри. Острый некроз сетчатки потенциально способен приводить к слепоте. Пациентов с офтальмологическими жалобами (снижение остроты зрения, краснота и боль в глазах) необходимо направить на скрининговое обследование сетчатки с целью исключения острого некроза сетчатки. В случае постановки клинического диагноза острого некроза сетчатки следует рассмотреть необходимость отмены препарата Тизабри.

При назначении препарата необходимо помнить о возможности развития инфекции другими условно-патогенными микроорганизмами, которые следует включить в список дифференциального диагноза инфекций у пациентов, получающих Тизабри. При подозрении на инфекцию условно-патогенными микроорганизмами следует приостановить терапию Тизабри до исключения инфекции по результатам соответствующих исследований.

При развитии инфекции условно-патогенными микроорганизмами следует навсегда прекратить терапию Тизабри.

Обучающие руководства

Всем врачам, которые собираются назначать терапию препаратом Тизабри, следует удостовериться, что они тщательно изучили Информацию для врача и рекомендации по наблюдению пациентов, получающих препарат натализумаб.

Врачу следует обсудить преимущества и риски терапии Тизабри с пациентом и предоставить ему памятку пациента, содержащую важную информацию о безопасности. Следует проинструктировать пациентов, что в случае развития инфекции им следует предупредить лечащего врача о применении Тизабри.

Врачи должны объяснить пациенту важность непрерывного лечения, особенно в первые месяцы лечения.

Гиперчувствительность

Тизабри может вызывать реакции гиперчувствительности, в т. ч. серьезные системные реакции. Эти реакции обычно развиваются во время инфузии или в течение часа после нее. Риск развития гиперчувствительности наибольший в начале терапии, а также при повторном введении Тизабри после долгого перерыва (3 месяца или более), последовавшего за 1-м кратковременным курсом (1 или 2 инфузии). Однако риск развития реакций гиперчувствительности следует учитывать при любой инфузии.

Пациенты должны оставаться под наблюдением во время инфузии и в течение часа после ее окончания. В лечебном учреждении должно быть все необходимое для лечения реакций гиперчувствительности.

При первых признаках реакции гиперчувствительности следует прекратить введение Тизабри и немедленно начать лечебные мероприятия.

Пациенты, у которых развились реакции гиперчувствительности на натализумаб, должны окончательно прекратить терапию Тизабри.

Сопутствующее лечение иммунодепрессантами

Безопасность и эффективность Тизабри в сочетании с другими иммунодепрессантами или противоопухолевыми препаратами пока недостаточно установлена. Сопутствующий прием этих препаратов может повысить риск инфекций, в т.ч. вызванных условно-патогенными микроорганизмами, и, следовательно, противопоказан.

По данным клинических исследований 3-й фазы у пациентов с РС, при терапии внутривенной инфузией натализумаба одновременное лечение обострения кратковременным курсом глюкокортикостероидов не сопровождалось учащением случаев инфекций. Таким образом, кратковременную терапию глюкокортикостероидами можно проводить параллельно с терапией Тизабри.

Предшествующее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

У пациентов, ранее получавших иммунодепрессанты, существует повышенный риск развития ПМЛ. Не проводилось никаких исследований эффективности и безопасности препарата Тизабри у пациентов, ранее получавших препараты, изменяющие течение рассеянного склероза с иммуносупрессивным эффектом. В настоящее время неизвестно, наблюдается ли у пациентов, переходящих с этих препаратов на Тизабри, повышение риска развития ПМЛ, таким образом, за ними требуется более частое наблюдение (как и в случае с пациентами, переходящими с иммунодепрессантов на Тизабри, см. МРТ-скрининг ПМЛ).

Пациентам, ранее получавшим иммунодепрессанты, назначать препарат Тизабри следует с осторожностью; необходимо дождаться восстановления функции иммунной системы. Перед назначением Тизабри лечащий врач должен оценить каждый отдельный случай, чтобы выявить возможные признаки иммунодефицита.

Для того, чтобы избежать добавочного воздействия на иммунную систему, при этом сведя к минимуму риск повторной активации заболевания, при переходе с препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, на Тизабри необходимо учитывать период полувыведения и механизм действия этих препаратов. Для гарантии того, что воздействие на иммунную систему ранее получаемых препаратов (т.е. цитопения) было прекращено, до начала терапии Тизабри рекомендуется провести общий анализ крови (включая лимфоциты).

Пациенты могут быть переведены с бета-интерферона или глатирамера ацетата непосредственно на терапию натализумабом при условии отсутствия признаков соответствующих отклонений, связанных с лечением указанными препаратами, например, нейтропении и лимфопении.

При переходе с диметилфумарата на Тизабри период «вымывания» должен быть достаточным для восстановления числа лимфоцитов перед началом лечения.

После отмены финголимода число лимфоцитов постепенно восстанавливается до пределов нормы за 1 — 2 месяца. До начала терапии препаратом Тизабри период «вымывания» должен быть достаточным для восстановления числа лимфоцитов.

Терифлуномид выводится из плазмы крови медленно. Без проведения процедур, направленных на ускоренное выведение препарата, клиренс  терифлуномида может продлиться от нескольких месяцев до 2 лет. Вследствие этого, в соответствии с инструкцией препарата терифлуномид, рекомендуется выполнить процедуру, направленную на его ускоренное выведение, в противном случае отмывочный период должен составлять не менее 3,5 месяцев. При переходе с терифлуномида на Тизабри необходимо соблюдать осторожность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы.

Алемтузумаб обладает выраженным длительным иммуносупрессивным эффектом. Так как фактическая продолжительность этих эффектов неизвестна, не рекомендуется начинать лечение Тизабри после алемтузумаба, за исключением тех случаев, когда польза такого лечения явно превышает риски для отдельного пациента.

Иммуногенность

Обострение заболевания или нежелательные реакции на инфузию могут свидетельствовать о выработке антител к натализумабу. При возникновении таких явлений необходимо сделать анализ на антитела к натализумабу двукратно с интервалом по крайней мере 6 недель; если в ходе подтверждающего анализа также будет получен положительный результат, следует прекратить терапию, поскольку постоянное наличие антител существенно снижает эффективность Тизабри и повышает вероятность реакций гиперчувствительности.

Поскольку при долгом перерыве в лечении после кратковременного курса Тизабри повышается риск образования антител к натализумабу и/или реакций гиперчувствительности при повторном введении, следует провести исследование на антитела, и, если результат подтверждающего исследования через по крайней мере 6 недель остается положительным, дальнейшая терапия препаратом Тизабри не допускается.

Реакции со стороны печени

За период пострегистрационного наблюдения были зарегистрированы спонтанные серьезные нежелательные явления со стороны печени. Поражение печени возможно в любое время на протяжении курса лечения, даже после введения 1-й дозы. В некоторых случаях реакция возникала снова при возобновлении терапии Тизабри. У некоторых пациентов с отклонениями показателей функции печени в анамнезе отмечено их ухудшение во время терапии Тизабри. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами, чтобы выявить возможные нарушения функции печени, и предупредить их о необходимости обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов поражения печени, например, желтухи и рвоты. При значительном поражении печени следует прекратить терапию препаратом Тизабри.

Тромбоцитопения

При терапии натализумабом были зарегистрированы случаи тромбоцитопении, включая идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру. Задержка в выявлении и лечении тромбоцитопении может привести к серьезным и опасным для жизни последствиям. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу, в случае появления каких-либо признаков необычных или длительных кровотечений, петехий или спонтанно появившихся синяков. В случае выявления тромбоцитопении, следует рассмотреть возможность прекращения приема Тизабри.

Прекращение терапии Тизабри

Если лечащий врач принимает решение прекратить терапию натализумабом, ему следует помнить, что препарат сохраняется в циркулирующей крови и продолжает оказывать фармакодинамическое действие (например, приводя к лимфоцитозу) приблизительно 12 недель после введения последней дозы. При назначении других лекарственных средств в этот период они могут взаимодействовать с натализумабом. По результатам клинических исследований, применение в этот период таких препаратов, как интерфероны и глатирамера ацетат, не представляет угрозы безопасности пациентов. Данных о безопасности одновременного введения Тизабри и иммунодепрессантов пациентам с РС нет. Применение этих препаратов вскоре после прекращения терапии натализумабом может привести к дополнительному иммуносупрессорному эффекту.

Это следует тщательно учитывать в каждом случае; после прекращения терапии натализумабом необходим определенный период «вымывания». По данным клинических исследований, кратковременные курсы глюкокортикостероидов для лечения обострений РС не повышают риск развития инфекций.

Содержание натрия в препарате Тизабри

Перед разведением препарат Тизабри содержит 52 мг натрия в одном флаконе, что эквивалентно 2,6 % от рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы натрия 2 г для взрослого.

Тизабри незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. После введения данного препарата может возникнуть головокружение (см. раздел «Побочное действие»).