• Акинзео, набор капсул, 300 мг+0.5 мг

Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NК1)/субстанции Р.

Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТ3, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим сродства или имеющим слабое сродство другими рецепторами. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТ3 рецепторы, расположенные на чувствительных волокнах блуждающего нерва, вызывая рвотный рефлекс.

Отсроченная рвота была связана с активацией рецепторов нейрокинина-1 (NK1) семейства тахикининов (широко распространенных в центральной и периферической нервной системе) веществом Р. Как показали в исследования in vitгo и in vivo, нетупитант подавляет реакции, опосредованные субстанцией Р. Было показано, что нетупитант проникает через гематоэнцефалический барьер и оккупирует 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% и 76,0%

NК1-рецепторов в стриатуме через 6, 24, 48, 72, и 96 часов, соответственно, после введения 300 мг нетупитанта.

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением высокоэметогенной химиотерапии на основе цисплатина;
• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты у взрослых, вызванной проведением умеренной химиотерапии.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• Детский возраст до 18 лет;
• Беременность (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

С осторожностью

• Следует с осторожностью применять у пациентов со склонностью к увеличению интервала QT (см. раздел «Особые указания»).

Женщины детородного возраста /контрацепция у женщин

Женщинам, планирующим беременность, перед началом приема препарата рекомендуется сделать тест на беременность, чтобы убедиться в ее отсутствии. Также необходимо принимать контрацептивы в течение 1 месяца после окончания терапии препаратом Акинзео.

Беременность

Нетупитант

Данных о влиянии нетупитанта на беременных нет. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов.

Палоносетрон

Данных о влиянии палоносетрона на беременных нет. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию.

Таким образом, применение препарата Акинзео® во время беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, вьщеляются ли в грудное молоко палоносетрон или нетупитант. Не исключен риск для новорожденного.

Не следует применять препарат Акинзео® в период грудного вскармливания.

Кормление грудью должно быть прекращено во время лечения данным лекарственным препаратом и в течение 1 месяца после приема последней дозы.

Фертильность

Нетупитант

В исследованиях на животных не наблюдалось влияния на фертильность

Палоносетрон

В исследовании на крысах наблюдалась дегенерация сперматогенного эпителия.

• Для приема внутрь.
• Капсулу необходимо проглатывать целиком и не вскрывать, поскольку она содержит 4 отдельных фармацевтических компонента, которые следует принимать одновременно.
• Препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Взрослые

• Одну капсулу принять примерно за один час до начала каждого цикла химиотерапии.
• Рекомендуемая доза дексаметазона для приема внутрь должна быть снижена на 50 % при одновременном применении с препаратом Акинзео® (см. исследования режима применения в разделе «Клиническая эффективность и безопасность»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

• Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
• Пациенты старше 75 лет должны принимать данный препарат с осторожностью в связи с длительным полураспадом активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов.

Дети

• Эффективность и безопасность применения препарата Акинзео® в капсулах у детей не установлена.

Нарушение функции почек

• Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется.
• Почечная экскреция для нетупитанта незначительна.
• У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени фармакокинетические параметры палоносетрона существенно не меняются.
• Общее системное воздействие при внутривенном введении палоносетрона пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28%.
• Фармакокинетика палоносетрона и нетупитанта не изучалась для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются в гемодиализе, данные по эффективности и безопасности препарата Акинзео® у таких пациентов недоступны. Поэтому следует избегать применение препарата Акинзео® у данных пациентов.

Нарушение функции печени

• Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до умеренной степени не требуется (значение согласно классификации Чайлд-Пью 5-8).
• Существуют ограниченные данные для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (значение согласно классификации Чайлд-Пью ≥9).
• Так как использование препарата для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности может быть связано с усиленным воздействием нетупитанта, препарат Акинзео® таким пациентам следует использовать с осторожностью (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

При одновременном применении препарата Акинзео® и других ингибиторов СУРЗА4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении препарата Акинзео® с лекарственными средствами, которые подавляют активность СУРЗА4, концентрация нетупитанта в плазме крови может бъпь снижена, и это может привести к снижению эффективности. Препарат Акинзео® может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии СУРЗА4. У человека нетупитант выводится в основном через печень, при участии СУРЗА4 с предельной почечной экскрецией. Нетупитант являнется субстратом и умеренным ингибитором изофермента СУРЗА4 при введении 300 мг. Палоносетрон вьшодится из организма, как через почки, так и путем метаболизма посредством СУР энзимов, главным образом CYP2D6, в меньшей степени СУР3А4 и СУР1А2 изоэнзимов.

Основываясь на исследованиях in vitгo, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоэнзим цитохрома Р450 в клинически релевантных концентрациях.

Нетупитант и палоносетрон при пероральном приеме:

Клинически значимых случаев взаимодействия в фармакокинетике не наблюдалось.

Взаимодействие с субстратами СУР3А4:

Дексаметазон

Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 — 20 мг, день 2-4 — 8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона – AUC_0-24 (день 1), АUС_24-З6 (день 2), AUC_84-108 и AUC_84-∞ (день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном.

Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50 % при одновременном пероральном применении с препаратом Акинзео® (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие лекарственные препараты, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид)

Концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 % и 21 %, соответсвенно, при одновременном применении с препаратом Акинзео®. С циклофосфамидами такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось.

Оральные контрацептивы

Препарат Акинзео® при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола и 300 мкг левоноргестрела не оказал существенного влияния на AUC этинилэстрадиола и увеличил AUC левоноргестрела в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приеме с препаратом Акинзео® не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.

Эритромицин и мидазолам

Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 paзa соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов; метаболизм которых осуществляется при участии СУРЗА4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с препаратом Акинзео®.

Серотониновые лекарственные препараты (СИОЗС и СИОЗСН)

Были сообщения о серотниновом синдроме после одновременного приема 5-НТз антагонистов и других серотониновых лекарственных средств (включая СИОЗС такие как, флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам или эсциталопрам и СИОЗНС такие как венлафаксин или дулоксетин) (см. раздел «Особые указания»).

Другие лекарственные препараты, влияющие на фармакокинетику препарата Акинзео®

Нетупитант преимущественно выводится при участии СУРЗА4, поэтому одновременный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента СУРЗА4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными СУРЗА4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приема с сильными индукторами СУРЗА4 следует избегать (например, рифампицин).

Кроме того, этот лекарственный препарат следует применять с осторожностью у пациентов, одновременно принимающих внутрь активные вещества с узким терапевтическим диапазоном, которые в основном метаболизируются СУРЗА4, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Эффект кетоканозола и рифампицина

Одновременный прием ингибиторов изофермента СУРЗА4 — кетоконазола с препаратом Акинзео® увеличил AUC нетупитанта в 1,8 раз и Cmax в 1,3 раза по сравнению с приемом только препарата Акинзео®. Совместное применение с кетоконазолом не влияет на фармакокинетику палоносетрона.

Введение индуктора СУРЗА4 рифампицина вместе с препаратом Акинзео® отдельно снижало AUC нетупитанта в 5,2 раза и Cmax в 2,6 раза. Одновременное применение с рифампицином не влияло на фармакокинетику палоносетрона.

Следовательно, к совместному приему сильных ингибиторов СУРЗА4 (например, кетоконазола) с препаратом Акинзео® следует отнестись с осторожностью, а совместное применение с сильными индукторами СУРЗА4 (например, рифампицин) следует избегать.

Дополнительные взаимодействия

Взаимодействие препарата Акинзео® с препаратами, которые являются субстратами переносчика Р-гликопротеина, маловероятно.

Нетупитант не является субстратом переносчика Р-гликопротеина. При введении нетупитанта в день 8 в 12-дневном режиме приема дигоксина, изменений в фармакокинетике дигоксина не наблюдалось.

Ингибирование белка, определяющего резистентность рака молочной железы (BCRP) и глюкоронидации изофермента UGT2B7 нетупитантом, является маловероятным, а в случае его возникновения не имеет большого клинического значения.

Данные in vitгo показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGТ2B7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с пероральными субстратами этого фермента (например, зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином).

Данные in vitгo показывают, что нетупитант ингибирует эффлюкс переносчика белка рака молочной железы (BCRP). Клинические данные не представлены.

Данные in vitгo показыват, что нетупитант является ингибитором Р-гликопротеина.

В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказал влияния на концентрацию дигоксина, субстрат Р-гликопротеина, однако увеличил Cmax в 1,09 раза [90 % CI 0,9 — 1,31]. Не исключено, что этот эффект мог иметь большее клиническое значение у онкобольных с· нарушением функции почек. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторжность при одновременном приеме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами Р-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Запор

Так как палоносетрон может увеличивать время прохождения по толстому кишечнику, пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника, следует наблюдать после приема данного препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Серотониновый синдром

Сообщалось о случаях серотонинового синдрома с использованием 5-НТз антагонистов в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами, (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом (см. раздел «Побочное действие»)

Синдром удлиненного интервала QT

Исследование ЭКГ проводилось у здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые принимали нетупитант внутрь по 200 или 600 мг, в сочетании с палоносетроном, 0,5 мг или 1,5 мг, соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметры ЭКГ: наивысшая точечная оценка плацебо и базовая линия, корректирующая интервал QTc составила 7,0 мс (односторонний верхний 95% доверительный предел 8,8 мс), наблюдаемая через 16 часов после приема сверхтерапевтических доз (600 мг нетупитанта и 1,5 мг палоносетрона). Верхний 95% доверительный предел точечной оценки плацебо и базовой линии скорректировали QTcI в пределах 10 мс на всех временных· точках в течение 2 дней после введения исследуемого препарата.

Однако, поскольку препарат Акинзео® содержит антагонист рецептора 5-НТ3, следует проявлять осторожность при одновременном приеме с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QT для пациентов, у которых диагностировалось, или может развиться удлинение интервала QT. Эти условия включают в себя пациентов с личным или семейным анамнезом удлинения интервала QT, с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости, и пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QT или нарушению электролитов. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до приема препарата.

Данный препарат не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии.

Следует проявлять осторожность при приеме препарата пациентами с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как данные для таких пациентов ограничены.

Настоящий препарат должен использоваться с осторожностью для пациентов, принимающих внутрь одновременно активные вещества, которые метаболизируются главным образом через СУРЗА4 и с узким терапевтическим диапазоном (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Химиотерапевтические средства, которые являются субстратами для СУРЗА4

Нетупитант является умеренным ингибитором СУРЗА4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для СУРЗА4, например, доцетаксел (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Таким образом, пациенты должны наблюдаться в виду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами CYP3A4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма СУРЗА4.

Вспомогательные вещества

Сорбитол

Препарат Акинзео® содержит 7 мг сорбитола (Е420) в каждой капсуле. Следует учитывать аддитивный эффект одновременного приема лекарственных средств, содержащих сорбитол (Е 420) (или фруктозу), и приема сорбитола (Е 420) (или фруктозы) с пищей. Содержание сорбитола (Е 420) в лекарственных средствах для приема внутрь может влиять на биодоступность других лекарственных средств для перорального применения, применяемых одновременно.

Сахароза

В каждой капсуле данного лекарственного препарата содержится 20 мг сахарозы.

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомалътазным дефицитом не следует принимать данный лекарственный препарат.

Натрий

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия на (23 мг) в капсуле, то есть практически не содержит натрия.

Лецитин

Препарат может содержать следы соевого лецитина. Таким образом, пациенты с гиперчувствительностью к арахису или сое должны тщательно следить за признаками аллергической реакции (см. раздел «Побочное действие»).

Препарат Акинзео® оказывает умеренное влияние на способность управления автомобилем и механизмами. Так как препарат может вызывать головокружение, сонливость, усталость, пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и от работ с механизмами при появлении таких симптомов.