• Окревус, концентрат для приготовления раствора для инфузий 30 мг/мл

Окрелизумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20.

CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-В-клетках, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.

Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе (РС), полностью не установлен.

Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих СО20. После связьmания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.

• Препарат Окревус®показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза или с первично-прогрессирующим рассеянным склерозом.

• Гиперчувствительность к окрелизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе. Активный гепатит В.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Окревус®у детей и подростков <18 лет не изучались).
• Жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении препарата Окревус®в анамнезе (см. разделы «Особые указания», «Способ применения и дозы»).

С осторожностью

• Пациенты с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации по изучению заболеваний сердца).
• Иммунизация живыми и живыми ослабленными вакцинами. Возраст пациентов 2:65 лет.
• Нарушение функции почек средней и тяжелой степени тяжести (эффективность и безопасность применения препарата Окревус®не изучались).
• При применении препарата Окревус®может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.

Контрацепция

Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Окревус®и в течение 6 месяцев после последней инфузии препарата.

Беременность

Окрелизумаб предположительно проникает через плацентарный барьер, так как относится к иммуноглобулинам подтипа G1.

Не следует применять окрелизумаб во время беременности.

Данные контролируемых исследований окрелизумаба с участием беременных женщин отсутствуют.

У некоторых новорожденных, матери которых получали другие антитела к CD20 во время беременности, наблюдались временное истощение пула периферических В-клеток и лимфоцитопения.

Следует отложить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб в ходе беременности. Изменение числа В-клеток у новорожденных и детей, матери которых получали окрелизумаб, не изучалось в клинических исследованиях. Длительность потенциального истощения пула В-клеток у новорожденных и детей неизвестна (см. раздел «Особые указания», подраздел «Вакцинация»).

Безопасность применения окрелизумаба в ходе родов и родоразрешения не установлена.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, вьшодится ли окрелизумаб с грудным молоком и оказывает ли влияние на его выработку. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен.

Окрелизумаб проникает в молоко животных.

Не рекомендуется грудное вскармливание во время терапии препаратом Окревус®, поскольку человеческий IgG проникает в грудное молоко, а возможность всасывания окрелизумаба и последующего истощения пула В-клеток неизвестна.

Общие рекомендации

• Препарат Окревус®должен вводиться медицинским персоналом.
• Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
• Необходимо наблюдать за пациентом в течение, по меньшей мере, одного часа после завершения инфузии на предмет развития инфузионных реакций (см. раздел «Особые указания», подраздел «Инфузионные реакции»).
• Препарат Окревус®вводят только внутривенно (в/в) капельно через отдельный катетер. Вводить препарат Окревус®струйно или болюсно нельзя.

Премедикация для профилактики инфузионных реакций

• Перед каждым введением препарата Окревус®следует проводить премедикацию метилnреднизолоном (или эквивалентным лекарственным препаратом) в дозе 100 мг внутривенно (в/в) приблизительно за 30 минут до инфузии и антигистаминным препаратом (например, дифенгидрамином) приблизительно за 30-60 минут до каждой инфузии препарата.
• В случае клинической необходимости рекомендуется включить премедикацию антипиретиком (например, ацетаминофеном/парацетамолом) примерно за 30-60 минут до начала каждой инфузии препарата Окревус® (см. раздел «Особые указания»).

Режим дозирования

• Рекомендуемая доза препарата Окревус®составляет 600 мг каждые 6 месяцев в виде в/в инфузии.

Начальная доза

• Начальную дозу следует вводить в виде двух отдельных в/в инфузий: с первой инфузией вводят 300 мг препарата, затем через 2 недели вводят еще 300 мг препарата.

Последующие дозы

• все последующие дозы препарата Окревус® в дальнейшем вводятся в виде однократной в/в инфузии в дозе 600 мг каждые 6 месяцев (см. таблицу 1).
• Первую из последующих доз следует проводить через 6 месяцев после 1-ой инфузии начальной дозы.
• Минимальный интервал между каждым введением препарата Окревус®должен составлять 5 месяцев.

Таблица 1. Схема дозирования препарата Окревус®.

Пропуск в плановом введении

• При пропуске в плановом введении препарата Окревус®необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе, не дожидаясь следующего запланированного введения.
• График введений препарата Окревус®должен быть скорректирован с целью поддержания 6-ти месячного интервала между введениями.

Коррекция дозы

• Снижение дозы препарата Окревус®не рекомендуется.
• При возникновении инфузионной реакции во время любой инфузии препарата необходимо следовать рекомендациям по коррекции инфузии, приведенным ниже (см. также раздел «Особые указания», подраздел «Инфузионные реакции»).

Угрожающие жизни инфузионные реакции

• Если во время инфузии возникли симптомы жизнеугрожающих или инвалидизирующих инфузионных реакций, таких как острая гиперчувствителъность или острый респираторный дистресс-синдром, следует немедленно прекратить введение препарата Окревус®.
• Пациент должен получить соответствующее поддерживающее лечение. У таких пациентов применение препарата Окревус®следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.

Тяжелые инфузионные реакции

• При развитии тяжелой инфузионной реакции или при одновременном появлении покраснения лица, лихорадки и боли в горле, инфузию следует немедленно прервать.
• Пациенту необходимо провести симптоматическое лечение.
• Инфузию можно возобновить только после разрешения всех симптомов.
• Начальная скорость при возобновлении инфузии должна быть в два раза ниже, чем скорость инфузии на момент начала развития реакции.

Легкие и умеренные инфузионные реакции

• При развитии легкой или умеренной инфузионной реакции (например, головной боли) скорость инфузии следует снизить до половины скорости на момент начала явления.
• Следует продолжать введение с данной сниженной скоростью в течение минимум 30 минут. В случае хорошей переносимости инфузии, скорость введения можно увеличить в соответствии с изначальным графиком.

Подробное описание симптомов, связанных с инфузионными реакциями, см. в разделе «Особые указания», подраздел «Инфузионные реакции».

Особые указания по дозированию

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Окревус®у детей и подростков (<18 лет) не изучались.

Пожилой и старческий возраст

Эффективность и безопасность применения препарата Окревус®у пациентов в возрасте ≥65 лет не изучались.

Нарушение функции почек

Эффективность и безопасность применения препарата Окревус®у пациентов с нарушением функции почек отдельно не изучались. Так как окрелизумаб вьmодится путем катаболизма (а не с мочой), то предполагается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов/Пациенты с нарушением функции почек»).

Нарушение функции печени

Эффективность и безопасность применения препарата Окревус®у пациентов с нарушением функции печени отдельно не изучались. Так как окрелизумаб выводится путем катаболизма (а не печеночного метаболизма), предполагается, что изменение дозы у пациентов с нарушением функций печени не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов/Пациенты с нарушением функции печени»).

Правила приготовления и хранения раствора для инфузий

• Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Препарат не содержит консервантов и предназначен только для однократного использования.
• В концентрате препарата Окревус®допускается содержание мелкодисперсных прозрачных и/или отражающих свет частиц, что сопровождается усилением опалесценции. Концентрат нельзя использовать при изменении окраски или при наличии дискретных посторонних включений.
• Введение раствора должно проводиться с использованием инфузионной системы со встроенным фильтром с диаметром пор 0.2 или 0.22 микрон.
• Чтобы приготовить раствор для внутривенного введения, концентрат препарата Окревус® следует развести в инфузионном пакете, содержащем 0.9% раствор натрия хлорида в соотношениях 300 мг/250 мл или 600 мг/500 мл. Концентрация готового раствора должна составлять примерно 1.2 мг/мл.
• Непосредственно перед инфузией содержимое инфузионного пакета должно иметь комнатную температуру.
• С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°С и 8 часов при комнатной температуре. Если инфузию не удается завершить в указанный период, оставшийся в инфузионном пакете раствор следует выбросить (см. раздел «Особые указания», подраздел «Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности»).

Совместимость

• Раствор препарата Окревус®совместим с инфузионными пакетами из поливинилхлорида или полиолефина и системами для в/в введения.
• Для разведения препарата Окревус®следует использовать только 0.9% раствор натрия хлорида. Разведение препарата в других растворителях не исследовалось.

Иммуносупрессирующая и иммуномодулирующая терапия

При одновременном применении препарата Окревус®и иммуносупрессирующей и иммуномодулирующей терапии, включая глюкокортикостероиды в иммуносупрессирующих дозах, ожидается увеличение риска иммуносупрессии. Таким образом, необходимо учитывать риск развития аддитивного эффекта на иммунную систему.

При переводе пациента с терапии препаратами, обладающими пролонгированным действием на иммунную систему (даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон), на терапию препаратом Окревус®необходимо учитывать длительность и механизм действия данных препаратов из-за возможности аддитивного эффекта на иммунную систему.

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось, поскольку взаимодействий, связанных с активностью изоферментов цитохрома Р450 и других метаболизирующих ферментов или транспортеров, не ожидается.

Для обеспечения мониторинга качества и безопасности биологического препарата в медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Окревус®) и номер серии.

Введение препарата проводится при наличии доступа к средствам для оказания экстренной помощи в случае возникновения тяжелых реакций, таких как серьезные инфузионные реакции.

Инфузионные реакции

Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих препарат Окревус®, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов.

Симптомы ИР могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто они отмечались во время первого введения препарата Окревус®. ИР также могут развиться в течение 24 часов после инфузии.

Симптомами ИР могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, понижение артериального давления, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, тошнота и тахикардия (см. раздел «Побочное действие»).

За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов ИР, как минимум, в течение одного часа после завершения инфузии. Врач должен предупредить пациента о том, что развитие ИР возможно в течение 24 часов после инфузии.

На фоне терапии препаратом Окревус®возможно развитие реакции гиперчувствительности (острая аллергическая реакция на препарат). ИР могут быть клинически неотличимы от реакций острой гиперчувствительности 1-го типа (опосредованных lgE) (см. подраздел «Реакции гиперчувствительности» ниже).

Рекомендации по премедикации для снижения частоты и тяжести ИР приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Контроль инфузионных реакций

Рекомендации по коррекции инфузии препарата пациентам, у которых развились жизнеугрожающие, тяжелые, умеренные или легкие ИР, приведены в разделе «Способ применения и дозы», подраздел «Коррекция дозы».

При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострения бронхиальной астмы) инфузия должна быть немедленно прекращена. Продолжать терапию в дальнейшем нельзя.

После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под набmодением до полного разрешения симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение. Во время инфузии препарата Окревус®возможно понижение артериального давления, что может относиться к симптомам ИР. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов до начала и на протяжении каждой инфузии препарата Окревус®. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской Ассоциации по изучению заболеваний сердца) в анамнезе применение препарата Окревус®не изучалось. Реакции гиперчувствительности В ходе контролируемых клинических исследований о развитии реакций гиперчувствительности при применении препарата Окревус®не сообщалось.

Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и ИР. Реакции гиперчувствительности могут возникнуть во время любой инфузии, однако, как правило, они отсутствуют во время первой инфузии. Если в ходе последующих инфузий усугубляются ранее наблюдавшиеся симптомы или возникают новые тяжелые симптомы, необходимо немедленно рассмотреть вероятность развития реакции гиперчувствительности. При подозрении на развитие реакции гиперчувствительности во время инфузии необходимо немедленно прекратить инфузию и не возобновлять в дальнейшем. Пациентам с установленной IgЕ-опосредованной гиперчувствительностью к препарату Окревус®противопоказана терапия данным препаратом (см. раздел «Противопоказания»).

Инфекции

У пациентов с активной инфекцией применение препарата Окревус®следует отложить до купирования инфекции.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ является оппортунистической вирусной инфекцией головного мозга, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), и обычно проявляется у пациентов с иммунодефицитом. Как правило, развитие ПМЛ приводит к летальному исходу или тяжелой инвалидизации. В ходе клинических исследований препарата Окревус®случаев ПМЛ выявлено не было, тем не менее, JС-ассоциированная ПМЛ наблюдалась у пациентов, получавших терапию другими антителами к CD20, а также другими препаратами для лечения РС. Развитие JС­ ассоциированной ПМЛ было связано с такими факторами риска, как иммунодефицит и множественная терапия иммуносупрессорами.

При подозрении на ПМЛ следует приостановить терапию препаратом Окревус®и провести необходимую диагностическую оценку. При этом признаки ПМЛ могут выявляться в ходе МРТ еще до начала проявления клинических симптомов.

Характерные симптомы ПМЛ многообразны, могут ухудшаться на протяжении от нескольких дней до нескольких недель, и включают в себя прогрессирующую слабость с одной стороны тела или «неуклюжесть» конечностей, нарушение зрения, перемены в мьпплении, памяти и ориентации, приводящие к спутанности сознания и изменению личности. Данные признаки и симптомы могут быть сходны с проявлениями рецидива РС. При подтверждении диагноза ПМЛ необходимо полностью прекратить лечение.

Реактивация гепатита В

У пациентов с РС, получавших терапию препаратом Окревус®, не сообщалось о случаях реактивации гепатита В. У пациентов, получавших лечение антителами к CD20, сообщалось о реактивации вируса гепатита В (ВГВ), в некоторых случаях приводившей к развитию фульминантного гепатита, печеночной недостаточности, летальному исходу.

Перед назначением препарата Окревус®всем пациентам следует пройти скрининг на ВГВ в соответствии с локальными руководствами. Препарат Окревус®не следует применять пациентам с активным вирусом гепатита В (ВГВ) (активная инфекция должна быть подтверждена положительными результатами определения поверхностного антигена (HBsAg) и антител к антигенам вируса гепатита В (НВсАb)).

Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В (отрицательный результат анализа на НВsАg и положительный результат на НВсАb), а также носителям ВГВ (положительный результат на HBsAg), следует проконсультироваться с врачом гепатологом перед назначением препарата Окревус®.

В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В, в соответствии с местными стандартами.

Лечение иммуносупрессантами до, во время и после терапии препаратом Окревус® Назначать терапию препаратом Окревус®после иммуносупрессивной терапии или иммуносупрессивную терапии после терапии препаратом Окревус®следует с учетом того, что возможно перекрывание их фармакодинамических эффектов (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Механизм действия»).

При назначении препарата Окревус®следует соблюдать осторожность, принимая во внимание фармакодинамику других болезнь-модифицирующих препаратов (БМП) для лечения РС, так как нет данных исследований препарата Окревус®в комбинации с другими БМП для лечения РС.

Вакцинация

Безопасность иммунизации живыми или живыми ослабленными вакцинами после терапии препаратом Окревус®не изучалась.

Во время терапии препаратом Окревус®, а также до восстановления пула В-клеток проводить вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами не рекомендуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Механизм действия»).

Количество пациентов с положительными титрами антител к S. pneumoniae, возбудителям эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы после терапии препаратом Окревус® в течение 2 лет бьmо в целом сходно с таковым на исходном уровне.

В ходе исследования у пациентов с рецидивирующими формами рассеянного склероза, получающих препарат Окревус®, отмечался пониженный гуморальный иммунный ответ к столбнячному анатоксину, 23-валентному пневмококковому полисахариду, КLН­ неоантигену (keyhole limpet hemocyanin, КНL) и сезонной вакцине против гриппа. Тем не менее, у пациентов, получающих препарат Окревус®, рекомендуется проводить сезонную вакцинацию против гриппа. Перед назначением препарата Окревус®врач должен изучить статус иммунизации пациента. В случае проведения вакцинации ее необходимо завершить, по меньшей мере, за 6 недель до начала лечения препаратом Окревус®.

Внутриутробная экспозиция окрелизумаба и вакцинация новорожденных и детей живыми и живыми ослабленными вакцинами

Из-за потенциального истощения пула В-клеток у новорожденных и детей, матери которых получали препарат Окревус®во время беременности, вакцинацию живыми или живыми ослабленными вакцинами рекомендуется отложить до восстановления пула В­ клеток; перед проведением вакцинации новорожденных и детей рекомендуется измерять уровень CD19+ В-клеток.

Все вакцинации, за исключением вакцинации живыми и живыми ослабленными вакцинами, рекомендуется проводить согласно национальному графику иммунизации. Измерение титра антител после вакцинации позволяет проверить способность пациента развить защитный иммунный ответ, так как эффективность вакцинации может быть снижена.

Малигнизация

При применении препарата Окревус®может быть повышен риск малигнизации. В ходе контролируемых клинических исследований малигнизация, включая развитие рака молочной железы, наблюдалась чаще у пациентов, получающих препарат Окревус®, чем у пациентов, получающих интерферон бета-1а или плацебо (рак молочной железы диагностирован у 6/781 пациенток и 0/668 пациенток, соответственно). Пациенты должны следовать стандартным рекомендациям по скринингу рака молочной железы.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности.

Попадание лекарственного препарата Окревус®в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Следует строго соблюдать следующие пункты в отношении использования и утилизации шприцов и других острых медицинских предметов:

• никогда не использовать повторно иглы и шприцы;
• все использованные иглы и шприцы следует поместить в контейнер для острых отходов (одноразовый контейнер, устойчивый к прокалыванию).

Влияние препарата Окревус®на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.