Синтетический аналог соматостатина
Торговые наименования и формы выпуска
- Сигнифор раствор для подкожного введения (0,3 мг/мл, 0,6 мг/мл, 0,9 мг/мл)
Механизм действия
Пасиреотид — это новый аналог соматостатина для инъекционного применения, представляющий собой циклогексапептид. Как и природные пептидные гормоны (соматостатин-14 и соматостатин-28 (которые подавляют секрецию гормона роста), а также другие аналоги соматостатина, пасиреотид оказывает фармакологическое действие, связываясь с рецепторами соматостатина. Известно пять разных подтипов человеческого рецептора к соматостатину (SSTR): SSTR 1, SSTR 2, SSTR 3, SSTR 4 и SSTR 5. Аналоги соматостатина связываются с рецепторами соматостатина с разной аффинностью (Таблица 1). Пасиреотид с высокой аффинностью связывается с четырьмя из пяти рецепторов соматостатина.
Таблица 1 Аффинность связывания соматостатина (SRIF-14), пасиреотида, октреотида и лантреотида с пятью разными подтипами человеческого рецептора SSTR (SSTR 1-5)
Вещество | SSTR 1 | SSTR2 | SSTR3 | SSTR4 | SSTR5 |
Соматостатин (SRIF-14) | 0,93±0,12 | 0,15±0,02 | 0,56±0,17 | 1,5±0,4 | 0,29±0,04 |
Пасиреотид | 9,3±0,1 | 1,0±0,1 | 1,5±0,3 | > 100 | О,16±0,01 |
Октреотид | 280±80 | 0,38±0,08 | 7,1±1,4 | > 1000 | 6,3±1,0 |
Лантреотид | 180±20 | 0,54±0,08 | 14±9 | 230±40 | 17±5 |
Представлены средние значения концентрации полумаксимального ингибирования (IC50) с учетом стандартной ошибки среднего значения (+СОС), выраженные в нмоль/л (нМ).
Показания к применению
Лечение пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, при невозможности проведения или неэффективности хирургического лечения.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к пасиреотиду или любому другому компоненту препарата.
- Тяжелое нарушение функции печени (класс С по Чайлд-Пью).
- Детский возраст до 18 лет
- Период грудного вскармливания.
С осторожностью
У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом; с заболеваниями сердца и/или факторами риска развития брадикардии (клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда в анамнезе, атриовентрикулярная блокада высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, врожденный синдром удлинения интервала QT); у пациентов, принимающих антиаритмические средства или другие лекарственные средства, ведущие к удлинению интервала QT; у пациентов с гипокалиемией и/или гипомагниемией; у пациентов с нарушением функции печени; при беременности.
Применение при беременности и в период лактации
Применение пасиреотида у беременных женщин не изучалось. В доклинических исследованиях показано, что препарат может оказывать токсическое действие на плод и репродуктивную функцию. Потенциальный риск для человека не известен. Пасиреотид следует применять при беременности лишь в крайних случаях, если потенциальная польза для пациентки превышает возможный риск для плода.
Влияние пасиреотида на родовую деятельность и исход родов у человека не изучалось. В доклинических исследованиях влияния на родовую деятельность и исход родов не выявлено.
В доклинических исследованиях пасиреотида при его п/к введении показано, что препарат проникает в молоко лактирующих животных.
Неизвестно, проникает ли пасиреотид в грудное молоко у человека. Поскольку риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, исключить нельзя, в период грудного вскармливания применение препарата противопоказано.
Способ применения и дозы
- Рекомендуемая начальная доза препарата Сигнифор®составляет 0,9 мг п/к 2 раза в день.
- У пациентов с нарушением толерантности к глюкозе или сахарным диабетом рекомендовано применение препарата в дозе 0,6 мг 2 раза в день.
- Увеличивать дозу препарата следует, исходя из клинической эффективности и переносимости у конкретного пациента.
- При необходимости увеличение начальной дозы с 0,6 мг 2 раза в день до 0,9 мг 2 раза в день возможно при хорошей переносимости начальной дозы.
- Индивидуальное снижение дозы возможно по решению лечащего врача у пациентов со стабильным терапевтическим ответом.
- Следует проводить оценку эффективности лечения, которая проявляется в значимом снижении концентрации свободного кортизола в суточной моче и/или в уменьшении выраженности симптомов заболевания, при этом рекомендуется продолжать терапию пасиреотидом, пока сохраняется клинический эффект.
- Как правило, максимальное снижение концентрации свободного кортизола в моче наблюдается через 2 месяца после начала терапии.
- При отсутствии ответа на проводимую терапию следует рассмотреть возможность ее прекращения.
- При возникновении нежелательных явлений может потребоваться временное снижение дозы пасиреотида до 0,3 мг 2 раза в день.
- При пропуске очередной дозы препарата, последующую инъекцию проводят в соответствии с рекомендованным режимом дозирования.
- Не следует удваивать дозу с целью компенсировать пропущенную.
Применение у пациентов с нарушением функции почек
- Коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
- Рекомендуемая начальная доза для пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,3 мг 2 раза в сутки.
- Максимальная рекомендованная доза для пациентов с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) составляет 0,6 мг 2 раза в сутки.
- У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) корректировать дозу препарата не требуется.
- Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) противопоказано.
Применение у пациентов в возрасте ≥65 лет
- Коррекции дозы препарата не требуется.
Применение у пациентов в возрасте ≤18 лет
- У детей и подростков с болезнью Иценко-Кушинга применение препарата Сигнифор® противопоказано, так как эффективность и безопасность препарата Сигнифор® у пациентов младше 18 лет не установлена.
Способ введения
Препарат Сигнифор® предназначен для самостоятельного п/к введения. Пациенты должны быть обучены врачом или другим медицинским работником технике введения препарата. Вводить препарат 2 раза подряд в одно и то же место не рекомендуется. Препарат не следует вводить в те места, где имеются признаки воспаления или раздражения. Предпочтительно выполнять п/к инъекции в кожу верхней трети бедер и живота (за исключением области пупка и талии).
Инструкцию по введению препарата Сигнифор смотри в оригинале инструкции в формате PDF
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Пасиреотид в умеренной степени связывается с белками плазмы, лишь в небольшой степени подвергается метаболизму. Пасиреотид является субстратом Р-гликопротеина (Р-ГП), но не ингибитором или индуктором Р-ГП. Нет данных, позволяющих предполагать, что в терапевтических концентрациях пасиреотид является:
- субстратом, ингибитором или индуктором цитохрома Р450;
- субстратом BCRP (белка резистентности рака молочной железы), OCT1(транспортера органических катионов 1) или ОАТР (органические полипептиды — транспортеры анионов) 1В1, 1В3, 2В1;
- ингибитором UGT1A1 (уридиндифосфатглюкуронил-трансферазы, изоформа 1A1), белков-переносчиков OAT1 или ОАТЗ, ОАТР 1В1 или 1В3, OCT1 или ОСТ2, Р-ГП, BCRP, белка-переносчика (MRP2) или BSEP (экспортирующей помпы желчных кислот).
В исследовании влияния ингибитора Р-ГП на фармакокинетику пасиреотида, при его подкожном введении одновременно с применением верапамила у здоровых добровольцев не отмечено изменения показателей биодоступности пасиреотида.
Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект пасиреотида
Существует риск увеличения концентрации (Cmax) пасиреотида, при одновременном применении его с другими ингибиторами Р-ГП (кетоконазол, циклоспорин, верапамил, кларитромицин), клинического подтверждения данного эффекта нет.
Фармакокинетические взаимодействия, влияющие на эффект сопутствующих лекарственных средств
Немногочисленные опубликованные данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина опосредованно (через подавление секреции соматотропного гормона) могут снижать клиренс веществ, метаболизирующихся при участии изоферментов цитохрома Р450. Имеющиеся данные не позволяют исключить подобный эффект и у пасиреотида. Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с препаратами, имеющими узкий терапевтический индекс и метаболизирующимися преимущественно при участии изофермента СУРЗА4 (хинидин, терфенадин).
В исследовании на собаках показано, что пасиреотид снижает концентрацию циклоспорина в крови за счет уменьшения всасывания последнего в кишечнике. Имеет ли место подобное взаимодействие у человека, неизвестно. В этой связи, в случае применения пасиреотида одновременно с циклоспорином может возникнуть необходимость в коррекции дозы циклоспорина.
Немногочисленные данные для других аналогов соматостатина позволяют предположить, что в случае применения пасиреотида одновременно с бромокриптином биодоступность последнего увеличивается.
Лекарственные средства, влияющие на интервал QT
Пасиреотид следует с осторожностью применять одновременно с антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT: антиаритмические препараты (хинидин, прокаинамид, дизопирамид, амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), отдельные антибактериальные препараты (эритромицин для внутривенного применения, кларитромицин, моксифлоксацин) отдельные антипсихотические препараты (хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, галоперидол, тиаприд, амисульприд, сертиндол, метадон), некоторые блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол, мизоластин ), противомалярийные препараты (хлорохин, галофантрин, лумефантрин ), некоторые противогрибковые препараты (кетоконазол).
Рекомендуется также контролировать частоту сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов, принимающих одновременно пасиреотид и препараты, вызывающие брадикардию: бета адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, соталол), м-холиноблокаторы (ипратропия бромид, оксибутинин), блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, бепридил) и антиаритмические препараты.
Инсулин и пероральные гипогликемические препараты
Пациентам, получающим инсулин или пероральные гипогликемические препараты, может потребоваться коррекция дозы (увеличение или уменьшение) данных препаратов после начала лечения пасиреотидом.
Особые указания
В доклинических исследованиях показано, что пасиреотид оказывает токсическое действие на плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время применения пасиреотида.
В доклинических исследованиях показано, что применение пасиреотида в виде п/к инъекций оказывало влияние на фертильность особей женского пола, однако значимость этого влияния у человека не известна. Снижение или нормализация концентрации кортизола в плазме крови у пациенток с болезнью Иценко-Кушинга, получающих пасиреотид, может привести к повышению фертильности. Пациентку следует предупредить об этом.
Гипокортицизм
Лечение пасиреотидом приводит к быстрому снижению секреции АКТГ у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга. Быстрая и полная или почти полная супрессия секреции АКТГ может приводить к снижению концентрации кортизола плазмы крови и к развитию преходящего гипокортицизма. Случаи гипокортицизма были описаны у пациентов с болезнью Иценко-Кушинга в исследованиях фазы III; гипокортицизм развивался, как правило, в первые два месяца лечения. В большинстве случаев данное состояние купировалось за счет снижения дозы пасиреотида и/или добавления краткосрочной терапии небольшими дозами глюкокортикостероидов (ГКС).
Необходимо контролировать состояние и инструктировать пациентов относительно возможного возникновения симптомов гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, гипонатриемия или гипогликемия). В случае подтвержденного гипокортицизма может потребоваться временная заместительная терапия ГКС и/или снижение дозы пасиреотида, или перерыв в лечении.
Метаболизм глюкозы
У пациентов, получающих пасиреотид, возможно развитие гипергликемии (реже гипогликемии).
Развитие гипергликемии, по-видимому, связано с уменьшением секреции инсулина (особенно в промежуток времени после введения препарата) и инкретиновых гормонов (например, ГПП-1 и ГИП).
Гипергликемия сильнее выражена у пациентов, имевших до начала терапии нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет. До начала применения пасиреотида следует оценить концентрацию глюкозы крови натощак и HbA1c. В течение первых 2-3 месяцев лечения пациенты должны самостоятельно контролировать концентрацию глюкозы в крови (натощак) с интервалами в одну неделю, а также в первые 2-4 недели после увеличения дозы препарата; впоследствии эти показатели должны контролироваться по мере клинической необходимости.
Если на фоне применения препарата Сигнифор® у пациента развивается гипергликемия, рекомендовано применение гипогликемических средств или коррекция схемы их применения.
При лечении гипогликемическими препаратами отмечалось снижение концентраций HbA1c <7% и глюкозы крови натощак <130 мг/дл (7,2 ммоль/л) у 43 и 72% пациентов с болезнью Иценко-Кушинга, соответственно. При стойкой гипергликемии, плохо поддающейся коррекции при адекватной гипогликемической терапии, требуется снижение дозы пасиреотида или его отмена.
В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи развития кетоацидоза на фоне применения препарата Сигнифор® у пациентов с наличием или отсутствием диабета в анамнезе. В ряде случаев отмечалось наличие предрасполагающих факторов: обострение хронических заболеваний, инфекция, заболевания поджелудочной железы (в т.ч. опухоль поджелудочной железы или оперативное вмешательство), злоупотребление алкоголем. Пациенты, у которых имеются признаки и симптомы выраженного метаболического ацидоза, должны обследоваться на наличие кетоацидоза независимо от наличия диабета в анамнезе.
У пациентов с гипергликемией, плохо поддающейся коррекции (HbA1c >8% на фоне терапии гипогликемическими препаратами), перед началом применения пасиреотида следует усилить гликемический контроль и скорректировать терапию сахарного диабета.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
На фоне применения пасиреотида отмечались случаи брадикардии. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с заболеванием сердца и/или факторами риска развития брадикардии (в частности у пациентов, в анамнезе которых имеется клинически значимая брадикардия или острый инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада (высокой степени, хроническая сердечная недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), нестабильная стенокардия, стойкая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков). Может потребоваться коррекция дозы таких препаратов, как бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и др.
Пасиреотид следует с осторожностью применять у пациентов, у которых интервал QT либо уже удлинен, либо может быть удлинен с высокой вероятностью, в частности у пациентов:
- с врожденным синдромом удлинения интервала QT;
- с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в том числе, недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией;
- принимающих антиаритмические лекарственные препараты или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT;
- с гипокалиемией и/или гипомагниемией.
Рекомендуется контролировать длину интервала QTc на фоне применения пасиреотида: электрокардиографическое исследование рекомендуется проводить перед началом лечения, а затем по клиническим показаниям. До начала терапии пасиреотидом у пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией необходимо нормализовать содержание калия и магния в плазме крови; на фоне дальнейшего лечения следует периодически контролировать их концентрацию.
Биохимические показатели функции печени
Рекомендуется определять биохимические показатели функции печени (билирубин, активность «печеночных» ферментов) до начала терапии пасиреотидом, через 1-2 недели терапии, а затем ежемесячно на протяжении трех месяцев. Затем биохимические показатели функции печени исследуются по клиническим показаниям.
Терапию препаратом Сигнифор®следует прекратить, в случаях если:
- у пациента на фоне приема препарата Сигнифор® развилась желтуха или другие признаки выраженного нарушения функции печени;
- активность аспартатаминотрансферазы (АСТ) или АЛТ повысилась до значений в 5 раз выше верхней границы нормы или выше;
- активность АЛТ и АСТ достигла уровня в 3 раза выше верхней границы нормы, и концентрация билирубина достигла значений в 2 раза выше верхней границы нормы.
Если нарушение биохимических показателей функции печени предположительно связано с применением препарата, дальнейшее возобновление терапии препаратом Сигнифор®не рекомендуется.
Холелитиаз
Холелитиаз установленный неблагоприятный побочный эффект, связанный с длительным применением аналогов соматостатина, в том числе, пасиреотида. В постмаркетинговых исследованиях наблюдались случаи развития холангита на фоне применения препарата Сигнифор®, чаще как осложнения желчекаменной болезни. Рекомендуется проводить ультразвуковое исследование желчного пузыря до начала применения пасиреотида и через каждые 6-12 месяцев его применения. Наличие камней в желчном пузыре у пациентов, получающих пасиреотид, в большинстве случаев не сопровождается клиническими проявлениями. Желчнокаменную болезнь, сопровождающуюся характерной клинической симптоматикой, следует лечить в соответствии с принятой клинической практикой.
Гормоны гипофиза
Поскольку по своей фармакологической активности пасиреотид напоминает соматостатин, нельзя исключить, что на фоне его применения будет подавляться синтез не только АКТГ, но и других гипофизарных гормонов. В связи с этим, как перед началом лечения пасиреотидом, так и в ходе лечения (по клиническим показаниям) следует контролировать функцию гипофиза (определение концентрации тиреотропного гормона, гормона роста и др.), а также свободного тироксина.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Учитывая возможность развития некоторых побочных эффектов на фоне приема препарата Сигнифор® (головная боль, утомляемость) пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания.
Информация для данной статьи взята из инструкции к препарату Сигнифор