• Файкомпа, таблетки покрытые пленочной оболочкой (2 мг, 4 мг, 6 мг, 8 мг, 10 мг, 12 мг)

Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат­ (АМРА) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах. Глутамат — главный возбуждающий нейромедиатор в центральной нервной системе (ЦНС), играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов. Предполагается, что активация АМРА-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге. В исследованиях in vitro, перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с рецептором АМРА, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА рецепторов. В исследованиях in vitro перампанел ингибировал АМРА-индуцированное (но не N-метил-O-аспартат (NMDA) индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. In vivo перампанел значительно увеличивал латентный период в АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа.

Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.

• для дополнительного лечения парциальных приступов с вторично- генерализованными приступами или без них у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с эпилепсией;
• для дополнительного лечения парциальных приступов с вторично- генерализованными приступами или без них у детей в возрасте от 4 до 11 лет с эпилепсией;
• для дополнительного лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией в возрасте от 12 лет;
• для дополнительного лечения первично-генерализованных тонико-клонических приступов у детей в возрасте от 7 до 11 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

• Гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелая почечная или печеночная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе.
• Дети младше 4 лет с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторично­ генерализованных приступов (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).
• Дети младше 7 лет с первично-генерализованными тонико-клоническими приступами идиопатической генерализованной эпилепсии (данные по эффективности и безопасности отсутствуют).
• Дети в возрасте от 4 до 11 лет с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).
• Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом и контрацепция

Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Файкомпа® рекомендуется только в случае крайней необходимости. Препарат Файкомпа® может снижать эффективность прогестаген­ содержащей гормональной контрацепции. Поэтому рекомендуется дополнительная негормональная форма контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Беременность

Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены (менее 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. Не рекомендуется применять препарат Файкомпа® при беременности.

Период грудного вскармливания

В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.

Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата Файкомпа®в период грудного вскармливания.

Влияние на фертильность

В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстральноrо цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияния на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.

Способы введения и применения

Перампанел принимают внутрь 1 раз в день перед сном независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая стаканом воды. Таблетку нельзя жевать, крошить или разламывать. Таблетка не может быть аккуратно разделена, так как на ней нет риски.

Режим дозирования

• Дозу препарата Файкомпа® подбирают в зависимости от индивидуального клинического ответа, чтобы достичь оптимального баланса между эффективностью и переносимостью.
• Перампанел принимают внутрь 1 раз в день перед сном.
• Врач должен выписать наиболее подходящую дозировку препарата в зависимости от массы тела и рекомендуемой ежедневной дозы.

Отмена

• Рекомендуется отменять перампанел постепенно, чтобы минимизировать вероятность повышения частоты приступов.
• Однако так как перампанел обладает длительным периодом полувыведения и соответственно, происходит медленное понижение его концентрации в плазме, в случае крайней необходимости возможна резкая отмена перампанела.

Пропуск приема очередной дозы

Однократный пропуск:

• в связи с тем, что перампанел имеет достаточно длительный период полувыведения, пациент должен выждать и принять следующую запланированную дозу в соответствии с согласованной схемой приема препарата.

В случае если пропущен прием более 1 дозы, но общая продолжительность без препарата менее чем 5 периодов полувыведения (3 недели для пациентов, не получающих противоэпилептические препараты (ПЭП), изменяющих метаболизм перампанела и 1 неделя для пациентов, получающих ПЭП, изменяющих метаболизм перампанела) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

• следует рассмотреть вопрос о возобновлении приема препарата в последней принимаемой дозе.

Если пациент прервал прием препарата на срок более чем 5 периодов полувыведения:

• необходимо следовать рекомендациям как при инициации лечения.

Применение у отдельных групп пациентов

Применение у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет)

• В клинических исследованиях препарата Файкомпа® участвовало недостаточное количество пациентов с эпилепсией старше 65 лет для оценки различий с более молодыми пациентами.
• Анализ информации по безопасности у 905 пожилых пациентов, принимавших перампанел (в двойных слепых исследованиях, проводившихся по неэпилептическим показаниям), не выявил различий в профиле безопасности в зависимости от возраста.
• В комбинации с отсутствием различий в экспозиции перампанела, эти данные подтверждают, что коррекция дозы перампанела у пожилых пациентов не требуется.
• У пожилых пациентов перампанел нужно применять с осторожностью, принимая во внимание возможные взаимодействия у пациентов, приминающих одновременно несколько лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания»).

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

• При почечной недостаточности легкой степени коррекция дозы перампанела не требуется.
• Применение у пациентов со среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, находящихся на гемодиализе, не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

• Повышение дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести производится в зависимости от клинического ответа и переносимости.
• Прием препарата следует начинать с дозы 2 мг/сутки.
• Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости с шагом 2 мг не чаще чем раз в две недели в зависимости от переносимости и эффективности.
• Максимальная доза у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не должна превышать 8 мг/сутки.
• Применение при тяжелой печеночной недостаточности не рекомендуется.

Применение у детей

• Безопасность и эффективность перампанела на настоящий момент не установлена у детей младше 4 лет по показанию «парциальные приступы» и у детей младше 7 лет по показанию «ПГТКП».

Перампанел не является мощным индуктором или ингибитором цитохрома Р450 или УГТ (см. подраздел «Фармакокинетика» раздела «Фармакологические свойства»).

Гормональные контрацептивные средства

У здоровых женщин, получавших перампанел в дозе 12 мг (но не 4 или 8 мг) в сутки в течение 21 дня наблюдалось снижение экспозиции левонорrестрела (средняя Cmax и AUC были снижены на 40 %). Прием перампанела в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его Cmax на 18 %. Поэтому пациенткам, принимающим перампанел в суточной дозе 12 мг, следует учитывать вероятность снижения эффективности гормональных проrестаrен-содержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы) (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими ПЭП

Потенциальное взаимодействие перампанела и других противоэпилептических препаратов (ПЭП) было оценено на основе данных клинических исследований. Популяционный фармакокинетический анализ сводных данных трех исследований III фазы у взрослых и подростков с парциальными приступами позволили дать оценку действия препарата Файкомпа® (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) на фармакокинетику других ПЭП. В другом популяционном фармакокинетическом анализ сводных данных из двадцати исследований фазы I на здоровых добровольцах при приеме препарата Файкомпа®в дозе до 36 мг, а также одного исследования фазы П и шести — фазы III у детей, подростков и взрослых пациентов с парциальными или первично-генерализованными тонико-клоническими приступами при приеме препарата Файкомпа® в однократной суточной дозе до 16 мг, оценивали влияние сопутствующих ПЭП на клиренс перампанела. Эффект данного взаимодействия на равновесные концентрации приведен в таблице:

* Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина.

На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с парциальными приступами и у пациентов с первично-генерализованными тонико­ клоническими приступами, полный клиренс перампанела повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 3 раза) и фенитоином или окскарбазепином (в 2 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени (см. подраздел «Фармакокинетика» раздела «Фармакологические свойства»). Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных противоэпилептических препаратов. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонисамид, клобазам, ламотриджин и валъпроевая кислота не оказывали клинически значимого влияния на клиренс перампанела.

В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, прием перампанела клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты, при самой высокой дозе перампанела (12 мг в сутки).

Обнаружено, что перампанел снижает клиренс окскарбазепина на 26 %. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазеттина неизвестен.

Перампанел титруют до достижения клинического эффекта вне зависимости от сопутствующих ПЭП.

Влияние перампанела на субстраты СУРЗА

У здоровых добровольцев перампанел (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13 %. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов СУРЗА) при приеме более высоких доз перампанела.

Влияние индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

Ожидается, что мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Нельзя исключать возможность повышения концентрации в плазме реактивных метаболитов перампанела в их присутствии. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.

Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела

У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента СУРЗА4, увеличивал AUC перампанела на 20 % и продлевал его t112 на 15 % (67,8 ч против 58,4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента СУРЗА4 с периодом полувыведения большим, чем у кетоконазола или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиления эффекта.

Взаимодействие с леводопой

У здоровых добровольцев прием перампанела (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияния на AUC или Cmax леводопы.

Взаимодействие с алкоголем

В исследовании фармакодинамического взаимодействия на здоровых добровольцах эффект, оказываемый перампанелом на выполнение действий, требующих внимательности и быстроты реакции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-ти балльной шкалы оценки Профиля эмоционального состояния. Этот эффект также наблюдается при приеме перампанела в комбинации с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС).

Применение в педиатрии

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков в возрасте 12 лет и старше и детей в возрасте от 4 до 11 лет, не отмечалось заметных отличий от взрослой популяции.

Суицидальное мышление

У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Мета-анализ рандомизированных плацебо­ контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела.

Вследствие этого пациенты (дети, подростки и взрослые) должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.

Тяжелые кожные реакции

На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (ОRЕSS-синдром), и синдром Стивенса-Джонсона, которые могут быть опасными для жизни или смертельными (частота неизвестна, см. раздел «Побочное действие»).

При инициировании лечения пациента следует предупредить о признаках и симптомах, а также и внимательно следить за кожными реакциями.

Симптомы DRЕSS-синдрома включают, как правило, хотя и не исключительно, лихорадку, сыпь, связанную с вовлечением других органов, лимфаденопатию, аномалии функций печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать, при неочевидной сыпи.

Симптомы синдрома Стивенса-Джонсона включают, как правило, хотя и не исключительно, отслоение кожи (эпидермальный некроз/волдырь) <10 %, эритематозную кожу (слияния), быстро прогрессирующие болезненные атипичные мишеневидные очаговые поражения и / или пурпурные пятна при широком распространении, либо большую эритему (слияние), буллезное / эрозивное поражение более двух слизистых оболочек.

Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, перампанел следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).

Если у пациента развилась серьезная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона или DRЕSS-синдром при терапии перампанелом, применение перампанела у такого пациента не должно быть возобновлено ни при каких обстоятельствах.

Абсансы и миоклонические приступы

Абсансы и миоклонические приступы являются распространенными типами генерализованных приступов, которые часто возникают у пациентов с ИГЭ. Известно, что другие ПЭП могут вызывать или усугублять данные типы приступов. Пациенты с миоклоническими приступами и абсансами должны находиться под наблюдением во время приема препарата Файкомпа®.

Нарушения со стороны нервной системы

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы (см. раздел «Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами»).

Гормональная контрацепция

На фоне приема препарата Файкомпа® в дозе 12 мг/сутки эффективность гормональных прогестаген-содержащих контрацептивных средств может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных неrормональных методов контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Падения

Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно у пожилых пациентов,  причина которой неизвестна и частично может быть связана с основным заболеванием.

Агрессия

Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее, мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов (<1 % в клинических исследованиях перампанела). Сообщалось о возникновении гомицидальных идей у пациентов. Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена, при появлении таких симптомов и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.

Развитие зависимости

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа® пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.

Сопутствующая терапия СУРЗА-индуцирующими противоэпилептическими препаратами (ПЭП)

Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами СУРЗА (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимости препарата, доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома Р450 Переносимость и эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, т.к. это может изменять концентрацию перампанела в плазме и может потребоваться коррекция его дозы.

Гепатотоксичность

Сообщалось о случаях гепатотоксичности (в основном увеличение печеночных ферментов) при приеме перампанела в комбинации с другими ПЭП. Если наблюдается повышение уровня печеночных ферментов, следует рассмотреть мониторинг функции печени.

Вспомогательные вещества

Непереносимость лактозы

Препарат Файкомпа® содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Файкомпа® обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и, тем самым, влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).