Препарат Ноксафил показан к применению у взрослых для лечения следующих грибковых инфекций (см. раздел 5.1):

• инвазивный аспергиллез;
• фузариоз, рефрактерный к амфотерицину B, а также у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;
• хромобластомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, а также у пациентов с непереносимостью итраконазола;
• кокцидиоидомикоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, а также у пациентов с непереносимостью вышеперечисленных препаратов.
  • Термин «рефрактерность» означает, что наблюдается прогрессирование инфекции или не достигается улучшения после 7 дней (минимально) проведения лечения с помощью терапевтических доз эффективного противогрибкового средства (средств).

Ноксафил также может применяться для профилактики инвазивных грибковых инфекций у взрослых, например, у следующих групп пациентов:

• пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) или при миелодиспластических синдромах (МДС), которые могут вызывать длительную нейтропению, и при которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций;
• пациенты, которым была проведена трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК), и которые получают иммуносупрессивную терапию в высоких дозах по поводу конфликта «трансплантат против хозяина»; у этих пациентов высок риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Информация по лечению орофарингеального кандидоза приводится в инструкции по медицинскому применению для препарата Ноксафил, суспензия для приема внутрь.

Препарат Позаконазол применяется у взрослых по показаниям:

• Профилактика инвазивных грибковых инфекций – при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, например, у гематологических пациентов с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.
• Лечение инвазивных грибковых инфекций:
  • Инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.
  • Инвазивный аспергиллез, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.
  • Зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, рефракторные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости.
  • Фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости.
  • Хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости.
  • Кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств. Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии – в течение 3 дней, при кандидозе пищевода – в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза – 7 дней).
• Лечение орофарингеального кандидоза — терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

• Препарат Ноксафил показан к применению у взрослых для лечения следующих грибковых инфекций (см. раздел 5.1):
  • инвазивный аспергиллез у пациентов, у которых инфекция рефрактерна к амфотерицину В или итраконазолу, а также у пациентов с непереносимостью вышеперечисленных препаратов;
  • фузариоз у пациентов, у которых инфекция рефрактерна к амфотерицину B, а также у пациентов с непереносимостью амфотерицина B;
  • хромобластомикоз и мицетома у пациентов, у которых инфекция рефрактерна к итраконазолу, а также у пациентов с непереносимостью итраконазола;
  • кокцидиоидомикоз у пациентов, у которых инфекция рефрактерна к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, а также у пациентов с непереносимостью вышеперечисленных препаратов. Термин «рефрактерность» означает, что наблюдается прогрессирование инфекции или не достигается улучшения после 7 дней (минимально) проведения лечения с помощью терапевтических доз эффективного противогрибкового средства (средств).
• Препарат Ноксафил также может применяться для профилактики инвазивных грибковых инфекций у взрослых, например, у следующих групп пациентов:
  • пациенты, получающие химиотерапию для индукции ремиссии при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ) или при миелодиспластических синдромах (МДС), которые могут вызывать длительную нейтропению, и при которых высок риск развития инвазивных грибковых инфекций;
  • пациенты, которым была проведена трансплантация гематопоэтических стволовых клеток (ТГСК), и которые получают иммуносупрессивную терапию в высоких дозах по поводу конфликта «трансплантат против хозяина»; у этих пациентов высок риск развития инвазивных грибковых инфекций.

Информация по лечению орофарингеального кандидоза приводится в инструкции по медицинскому применению для препарата Ноксафил, суспензия для приема внутрь.

• Гиперчувствительность к позаконазолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма) (см. раздел 4.5).
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин, поскольку это может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и увеличению интервала QTс на ЭКГ и, в редких случаях, развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. разделы 4.4 и 4.5).
• Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, такими как симвастатин, ловастин и аторвастатин (в связи с риском повышения концентрации данных веществ в плазме крови и развития рабдомиолиза) (см. раздел 4.5).

• Гиперчувствительность к позаконазолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма) (см. раздел 4.5).
• Совместное применение с субстратами CYP3A4 — терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTc и, в редких случаях, развития желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes)) (см. раздел 4.4 и 4.5).
• Совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы — симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза) (см. раздел 4.5).

• Гиперчувствительность к позаконазолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в плазме крови и развития эрготизма) (см. раздел 4.5).
• Одновременное применение с субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин, поскольку это может привести к повышению концентрации в плазме этих лекарственных средств и увеличению интервала QTс на ЭКГ и, в редких случаях, развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. разделы 4.4 и 4.5).
• Одновременное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, такими как симвастатин, ловастатин и аторвастатин (в связи с риском повышения концентрации данных веществ в плазме крови и развития рабдомиолиза) (см. раздел 4.5).

Беременность

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщины детородного возраста, получающие терапию позаконазолом, должны использовать эффективные средства контрацепции. Позаконазол нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс (см. раздел 5.3). Экскреция позаконазола с грудным молоком у женщин не изучена. Поэтому до начала терапии позаконазолом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Позаконазол не оказывал влияния на фертильность у крыс-самцов при дозах до 180 мг/кг (что в 3,4 раза превосходит концентрацию в плазме в равновесном состоянии у человека после приема 300 мг позаконазола в форме таблеток), а также у крыс-самок при дозе до 45 мг/кг (что в 2,6 раза превосходит концентрацию в плазме в равновесном состоянии у человека после приема 300 мг позаконазола в форме таблеток).

Клинические данных о влиянии позаконазола на фертильность у человека отсутствуют.

Беременность

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод.Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам, способным к деторождению, рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом. Позаконазол нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с молоком у людей не изучена. Поэтому до начала терапии позаконазолом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Клинические данные о влиянии позаконазола на фертильность у человека отсутствуют.

Беременность

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел 5.3). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Женщины детородного возраста, получающие терапию позаконазолом, должны использовать эффективные средства контрацепции. Позаконазол нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс (см. раздел 5.3). Экскреция позаконазола с грудным молоком у женщин не изучена. Поэтому до начала терапии позаконазолом грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Позаконазол не оказывал влияния на фертильность у крыс-самцов при дозах до 180 мг/кг (что в 2,8 раз превосходит концентрацию в плазме в равновесном состоянии у человека после применения 300 мг позаконазола внутривенно), а также у крыс-самок при дозе до 45 мг/кг (что в 3,4 раза превосходит концентрацию в плазме в равновесном состоянии у пациентов после применения 300 мг позаконазола внутривенно).

Клинические данные о влиянии позаконазола на фертильность у человека отсутствуют.

• Начинать терапию позаконазолом должен только врач, имеющий достаточный опыт ведения пациентов с грибковыми инфекциями, а также опыт проведения вспомогательной терапии у пациентов из группы высокого риска развития инвазивных грибковых инфекций, которым позаконазол назначают в профилактических целях.

Взаимозаменяемость препаратов Ноксафил, таблетки и Ноксафил, суспензия для приема внутрь

• Ноксафил таблетки и Ноксафил суспензия для приема внутрь не являются взаимозаменяемыми формами, поскольку они имеют разные режимы дозирования.
• Таким образом, следует соблюдать соответствующие конкретные режимы дозирования для каждой лекарственной формы.

Режим дозирования

• Ноксафил также выпускается в форме суспензии для приема внутрь, в дозировке 40 мг/мл, и концентрата для приготовления раствора для инфузий, 300 мг.
• Ноксафил таблетки является предпочтительной фармацевтической формой для достижения оптимальной концентрации активного вещества в плазме; именно таблетки обеспечивают достижение более высокого системного воздействия активного вещества, по сравнению с суспензией для приема внутрь.

Дозировка и длительность терапии

• Рекомендованные режимы дозирования представлены в таблице 1.

Таблица 1: Рекомендованные режимы дозирования в зависимости от показаний.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

• Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику позаконазола маловероятно, поэтому коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел 5.2).

Печеночная недостаточность

• Данные о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническое заболевание печени в стадии С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику позаконазола ограничены, однако было отмечено увеличение системного воздействия в плазме, по сравнению с таковым у испытуемых с нормальной функцией печени; но при этом коррекции дозы при заболеваниях печени не требуется (см. разделы 4.4. и 5.2.).
• Тем не менее, при заболеваниях печени данный препарат рекомендуется назначать с осторожностью, поскольку возможно увеличение концентрации позаконазола в плазме крови и времени полувыведения позаконазола.

Дети

• Безопасность и эффективность препарата Ноксафил у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
• Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделах 5.1 и 5.2, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

• Для приема внутрь.
• Ноксафил можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел 5.2). Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой, их нельзя толочь, жевать или ломать.

• Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

Режим дозирования

Профилактика инвазивных грибковых инфекций

• По 200 мг (5 мл) 3 раза в день.
• Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических пациентов или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток.
• Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение препаратом Позаконазол следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мм³.

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств

• По 400 мг (10 мл) 2 раза в день.
• Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать препарат Позаконазол по 200 мг (5 мл) 4 раза в день.
• Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Лечение орофарингеального кандидоза

• 200 мг (5 мл) 1 раз в день — в первый день лечения (вводная доза), затем по 100 мг (2,5 мл) 1 раз в день в течение последующих 13 дней.

Лечение орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу

• По 400 мг (10 мл) 2 раза в день. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы препарата Позаконазол свыше 800 мг в день не приводит к повышению эффективности лечения.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• Нарушение функции почек не приводит к изменению фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции печени

• Соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не выработаны.
• У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение времени полувыведения позаконазола (см. разделы 4.4, 5.2).

Дети

• Безопасность и эффективность Позаконазола у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
• Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе 5.2, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

• Внутрь.
• Принимать во время еды.
• Пациенты, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.

• Начинать терапию позаконазолом имеет право только врач, имеющий достаточный опыт ведения пациентов с грибковыми инфекциями, а также проведения вспомогательной терапии у пациентов из группы высокого риска, которым позаконазол назначают в профилактических целях.

Режим дозирования

• Препарат Ноксафил также выпускается в лекарственных формах для приема внутрь (Ноксафил, 100 мг, таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, и Ноксафил, 40 мг/мл, суспензия для приема внутрь).
• Рекомендован переход на лекарственный формы для приема внутрь, как только состояние пациента это позволит (см. раздел 4.4).

Рекомендованные режимы дозирования представлены в Таблице 1.

Таблица 1: Рекомендованные режимы дозирования в зависимости от показаний

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

• У пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) ожидается накопление внутривенного носителя – бетадекса сульфобутилата натрия.
• Таким пациентам следует назначать препарат Ноксафил в лекарственных формах для приема внутрь, за исключением случаев, когда возможная польза применения препарата Ноксафил превышает риск для пациента.
• У таких пациентов уровень креатинина в сыворотке крови должен тщательно контролироваться (см. раздел 4.4).

Печеночная недостаточность

• Данные о влиянии печеночной недостаточности (включая хроническое заболевание печени в стадии С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику позаконазола ограничены, однако было отмечено увеличение системного воздействия в плазме, по сравнению с таковым у испытуемых с нормальной функцией печени, но при этом коррекции дозы при заболеваниях печени не требуется (см. разделы 4.4 и 5.2).
• Данный препарат рекомендуется назначать с осторожностью, поскольку возможно увеличение концентрации позаконазола в плазме крови.

Дети

• Безопасность и эффективность применения препарата Ноксафил у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
• Препарат Ноксафил не следует применять у детей в возрасте от 0 до 18 лет в связи с результатами, полученными в ходе доклинических исследований безопасности (см. раздел 5.3).

Способ применения

• Внутривенно.
• Препарат Ноксафил перед применением необходимо развести (см. раздел 6.6).
• Ноксафил следует вводить через центральную венозную магистраль, включая центральный венозный катетер, или установленный на периферии центральный катетер, путем медленной внутривенной инфузии продолжительностью около 90 минут (см. разделы 4.4 и 4.8).
• Препарат Ноксафил нельзя использовать для болюсного введения.
• Если центральный венозный катетер не установлен, то допускается произвести однократную инфузию через периферический венозный катетер.
• Если введение осуществляется через периферический венозный катетер, то длительность инфузии должна составлять около 30 минут, чтобы снизить вероятность развития нежелательных реакций в месте введения (см. раздел 4.8).

Инструкция по применению препарата Ноксафил, концентрат для приготовления раствора для инфузий.

• Выравнивают температуру флакона с препаратом Ноксафил, хранившимся в холодильнике, до комнатной температуры.
• Соблюдая требования асептики, переносят 16,7 мл раствора позаконазола, в емкость для внутривенных инфузий (или в бутылку), содержащую совместимый раствор (см. приведенный ниже список совместимых растворов), в объеме от 150 до 283 мл, в зависимости от целевой конечной концентрации (не менее 1 мг/мл, но не более 2 мг/мл).
• Вводят через центральную венозную магистраль, включая центральный венозный катетер или установленный на периферии центральный катетер, путем медленной внутривенной инфузии продолжительностью около 90 минут. Препарат Ноксафил нельзя использовать для болюсного введения.
• Если центральный венозный катетер не установлен, то допускается произвести однократную инфузию через периферический венозный катетер, при этом разбавление следует произвести таким образом, чтобы концентрация вводимого препарата составила около 2 мг/мл.
• Если введение осуществляется через периферический венозный катетер, то длительность инфузии должна составлять около 30 минут. Примечание: Клинические исследования показали, что проведение многократных периферических инфузий в одну и ту же вену плохо переносилось пациентами (см. раздел 4.8).
• Ноксафил предназначен только для однократного введения.

Приведенные ниже лекарственные средства могут вводиться инфузионно одновременно и через ту же линию для внутривенного введения (или через канюлю), что и препарат Ноксафил:

• Прочие лекарственные средства, кроме приведенных выше, в таблице, нельзя вводить одновременно с препаратом Ноксафил через одну линию для внутривенного введения (или через канюлю).
• Препарат Ноксафил перед введением необходимо проверить визуально на наличие механических включений. Цвет раствора препарата Ноксафил может быть в интервале от бесцветного до бледно-желтого. Вариации цвета раствора в указанном выше интервале не влияют на качество продукта.
• Неиспользованный препарат, а также элементы упаковки должны быть утилизированы в соответствии с требованиями местного законодательства.

Препарат Ноксафил нельзя разбавлять следующими растворами:

Данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных ниже:

Влияние других лекарственных средств на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5-дифосфата (УДФ) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства и др.) указанных путей метаболизма могут, соответственно, повышать или снижать концентрацию позаконазола в плазме.

Рифабутин

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) позаконазола на 43% и 49% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента (см. также ниже о влиянии позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме крови).

Эфавиренз

Эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если польза такого применения не превышает риска для данного пациента.

Фосампренавир

Фосампренавир: одновременное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо одновременное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное обострение грибковой инфекции. Повторное применение фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки х 10 дней) снижал Сmax и AUC позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (при приеме 200 мг 1 раз в сутки в первый день, 200 мг 2 раза в сутки на второй день, далее 400 мг 2 раза в сутки х 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние позаконазола на концентрацию фосампренавира при назначении фосампренавира с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC позаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы и антациды

При одновременном применении таблеток позаконазола с антацидными препаратами- блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы не наблюдалось клинически релевантного эффекта. При одновременном применении позаконазола с антацидными препаратами-блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы коррекции дозы позаконазола не требуется.

Влияние позаконазола на другие лекарственные средства

Позаконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Одновременное применение позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4 может привести к значительному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4, примером чего является влияние позаконазола на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, о чем более подробно указано ниже. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Если позаконазол применяют одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, которые предназначены для приема внутрь, и в отношении которых известно, что при увеличении их концентрации в плазме могут развиваться неприемлемые нежелательные реакции, то следует тщательно контролировать концентрации в плазме препаратов – субстратов CYP3A4 и/или своевременно выявлять нежелательные реакции и, при необходимости, осуществлять коррекцию дозы. Было проведено несколько исследований по изучению взаимодействий препаратов с участием здоровых добровольцев, при этом у здоровых добровольцев была отмечена более высокая экспозиция позаконазола, по сравнению с пациентами, которые получали такую же дозу.

Влияние позаконазола на субстраты изофермента CYP3A4 у пациентов может быть несколько ниже, чем у здоровых добровольцев, и оно может различаться у разных пациентов в связи с различиями в значениях экспозиции позаконазола у пациентов. Влияние одновременного применения позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме также может отличаться у разных пациентов.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4)

Одновременное применение позаконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (субстраты изофермента CYP3A4) противопоказано, так как может привести к увеличению концентраций этих лекарственных средств в плазме с последующим удлинением интервала QTс и, в редких случаях, развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел 4.3).

Алкалоиды спорыньи

Позаконазол может повышать концентрацию в плазме крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению – эрготизму. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано (см. раздел 4.3).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые в основном изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин)

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых в основном изоферментом CYP3A4. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должно быть прекращено при лечении позаконазолом, так как повышение концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было связано с развитием рабдомиолиза (см. раздел 4.3).

Алкалоиды барвинка

Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение азольных противогрибковых средств, включая позаконазол, с винкристином было сопряжено с серьезными нежелательными реакциями (см. раздел 4.4). Позаконазол может повышать концентрацию алкалоидов в плазме крови, что может вызвать нейротоксические и другие серьезные нежелательные реакции. Таким образом, применение азольных противогрибковых препаратов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии.

Рифабутин

Позаконазол повышал Cmax и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если польза комбинированной терапии не превышает ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Сиролимус

При повторном введении позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (по 400 мг два раза в сутки, в течение 16 дней) отмечалось увеличение значений Cmax и AUC сиролимуса (при однократном введении в дозе 2 мг), в среднем в 6,7 раза и в 8,9 раз (диапазон: от 3,1 до 17,5 раз), соответственно, у здоровых испытуемых.

Влияние позаконазола на сиролимус у пациентов не установлено, однако предполагают, что оно будет различным, в связи с различной экспозицией позаконазола у разных пациентов. Одновременное применение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется, его следует избегать при любой возможности. Если считается, что одновременное применение позаконазола и сиролимуса необходимо, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в момент начала лечения позаконазолом, а также осуществлять тщательный мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса. Следует отметить, что связь между остаточными концентрациями сиролимуса и AUC меняется при одновременном применении с позаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, которые снижаются до обычного терапевтического диапазона, могут снижаться до субтерапевтического уровня. Таким образом, остаточные концентрации, которые снижаются до верхней границы обычного терапевтического диапазона, должны привлекать пристальное внимание, и следует анализировать клинические симптомы, лабораторные параметры и результаты биопсии тканей.

Циклоспорин

У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в виде суспензии для приема внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы.

В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай с летальным исходом, когда развилась фатальная лейкоэнцефалопатия. При назначении позаконазола пациентам, принимающим циклоспорин, дозу циклоспорина следует снизить (например, до 3/4 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови и, при необходимости, корректировать дозы циклоспорина.

Такролимус

Позаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (однократная доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения применения позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев многократное применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Cmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза (в диапазоне от 1,2 до 26 раз) соответственно. Применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) при одновременном применении атазанавира с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в сутки в течение 7 дней) повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза (в диапазоне от 0,9 до 4,1 раз) соответственно. Добавление позаконазола к лечению атазанавиром или с атазанавиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение концентрации билирубина в плазме. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных реакций и токсических реакций со стороны антиретровирусных препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, во время их одновременного применения с позаконазолом.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (200 мг 1 раз в сутки, в течение 10 дней) у здоровых добровольцев повышает экспозицию (AUC) мидазолама (0,05 мг/кг массы тела, внутривенно) на 83%. Применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней) у здоровых добровольцев повышает Cmax и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в сутки), в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раз (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раз), соответственно. Применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (по 400 мг 2 раза в сутки, в течение 7 дней) повышает Cmax и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раз), соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Cmax и AUC мидазолама, принимаемого внутрь (2 мг 1 раз в сутки) в 2,2 и в 4,5 раз соответственно. Кроме того, применение позаконазола в форме суспензии для приема внутрь (200 мг или 400 мг) увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов, при одновременном применении.

В связи с риском длительного седативного состояния рекомендуется корректировать дозу позаконазола при одновременном применении бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (например, мидазолама, триазолама, алпразолама) (см. раздел 4.4).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)

При одновременном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие нежелательных реакций и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин

Применение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Следовательно, позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в плазме крови, в связи с чем следует контролировать концентрацию дигоксина при одновременном применении с позаконазолом и по окончании комбинированной терапии.

Венетоклакс

Одновременное применение венетоклакса (субстрата CYP3A4) и позаконазола приводит к повышению Cmax и AUC0-INF венетоклакса, что может увеличить токсичность венетоклакса (см. раздел 4.4).

Производные сульфонилмочевины

У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, принимающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

Антиретровирусные препараты

Поскольку ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови.

Дети

Исследования взаимодействий позаконазола с другими лекарственными препаратами проводились только у взрослых пациентов.

Влияние других лекарственных средств на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (P-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства и др.) этих путей клиренса могут повышать или снижать, концентрацию позаконазола в плазме, соответственно.

Рифабутин

Рифабутин (300 мг, 1 раз в сутки) снижает Сmах (максимальная концентрация в плазме крови) и AUC (площадь под фармакокинетической кривой) для позаконазола на 57 % и 51 %, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов Р450 (например, рифампицина), если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента (см. также ниже влияние позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме крови).

Эфавиренз

Эфавиренз (400 мг, 1 раз в сутки) снижает Сmах и AUC для позаконазола на 45 % и 50 %, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если польза такого применения не превышает риска для данного пациента.

Фосампренавир

Одновременное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо одновременное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции. Повторное применение фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки х 10 дней) снижает Сmах и AUC позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (при приеме 200 мг 1 раз в сутки в первый день, 200 мг 2 раза в сутки на второй день, далее 400 мг 2 раза в сутки х 8 дней) на 21 % и 23 %, соответственно. Влияние позаконазола на уровень фосампренавира при назначении фосампренавира одновременно с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин

Фенитоин (200 мг, 1 раз в сутки) снижает Сmах и AUC для позаконазола на 41 % и 50 %, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов Р450 (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы

В случае применения позаконазола одновременно с циметидином (400 мг, 2 раза в сутки) Сmах и AUC позаконазола могут снижаться на 39 %. Эффект связан с уменьшением абсорбции, вероятно, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует, по возможности, избегать одновременного применения позаконазола и блокаторов Н2- гистаминовых рецепторов.

Эзомепразол

Также одновременное применение 400 мг позаконазола с эзомепразолом (40 мг 1 раз в сутки) снижает Сmах и AUC на 46 % и 32 %, соответственно, по сравнению с применением 400 мг позаконазола отдельно. Следует по возможности избегать одновременного применения позаконазола с ингибиторами протонной помпы.

Влияние пищи

Абсорбция позаконазола значительно увеличивается при приеме с пищей (см. разделы 4.2 и 5.2).

Влияние позаконазола на другие лекарственные средства

Позаконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Одновременное применение позаконазола с субстратами изофермента CYP3A4 может привести к значительному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4, примером чего является влияние позаконазола на такролимус, сиролимус, атазанавир и мидазолам, как указанно ниже. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Если позаконазол применяют одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, принимаемыми внутрь, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в крови и/или отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, при необходимости, снижать их дозу. Было проведено несколько исследований по изучению лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев, у которых при этом была отмечена более высокая экспозиция позаконазола, по сравнению с пациентами, получающими такую же дозу. Влияние позаконазола на субстраты изофермента CYP3A4 у пациентов может быть несколько ниже, чем у здоровых добровольцев, и ожидается, что оно будет отличаться между пациентами в связи с различиями в экспозиции позаконазола у пациентов. Влияние одновременного применения позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови также может отличаться у пациентов, кроме случаев, когда позаконазол принимают вместе с едой в строго стандартизированных условиях, учитывая большое влияние пищи на экспозицию позаконазола (см. раздел 5.2).

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4)

Одновременное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QTc и, в редких случаях, развитием желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (см. раздел 4.3).

Алкалоиды спорыньи

Позаконазол может повышать концентрацию в плазме крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению — эрготизму. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано (см. раздел 4.3).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин)

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых изоферментом CYP3A4. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должно быть прекращено при лечении позаконазолом, т.к. в повышение концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было связано с развитием рабдомиолиза (см. раздел 4.3).

Алкалоиды барвинка

Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами CYP3A4. Одновременное применение азольных противогрибковых средств, включая позаконазол, с винкристином было сопряжено с серьезными нежелательными явлениями (см. раздел 4.4). Позаконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может вызвать нейротоксические и другие серьезные нежелательные явления. Таким образом, применение азольных противогрибковых препаратов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии.

Рифабутин

Позаконазол повышает Сmах и AUC рифабутина на 31 % и 72 %, соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если польза комбинированной терапии не превышает ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и наличие нежелательных реакций, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Сиролимус

У здоровых добровольцев повторное применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг, 2 раза в сутки в течение 16 дней) повышает Сmах и AUC сиролимуса (2 мг, 1 раз в сутки) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раз (в диапазоне от 3,1 до 17,5 раз), соответственно. Влияние позаконазола на сиролимус у пациентов не установлено, однако предполагают, что оно будет различным, в связи с различной экспозицией позаконазола у пациентов. Одновременное применение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется, его следует избегать при любой возможности. Если считается, что одновременное применение позаконазола и сиролимуса необходимо, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в момент начала лечения позаконазолом, а также осуществлять тщательный мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса. Следует отметить, что связь между остаточной концентрацией сиролимуса и AUC меняется при одновременном применении с позаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, которые снижаются до обычного терапевтического диапазона, могут снижаться до субтерапевтического уровня. Таким образом, остаточные концентрации, которые попадают в верхнюю границу обычного терапевтического диапазона, должны быть соблюдены, а также следует уделять особое внимание клиническим признакам и симптомам, лабораторным параметрам и результатам биопсии тканей.

Циклоспорин

У пациентов, перенесших пересадку сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в виде суспензии для приема внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных нежелательных реакций, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. При назначении позаконазола пациентам, принимающим циклоспорин, дозу циклоспорина следует снизить (например, до 3/4 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Такролимус

Позаконазол повышает Сmах и AUC такролимуса (однократная доза — 0,05 мг/кг массы тела) на 121 % и 358 %, соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения применения позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышает Сmах и AUC атазанавира (300 мг, 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза (в диапазоне от 1,2 до 26 раз), соответственно. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь у здоровых добровольцев (400 мг, 2 раза в сутки в течение 7 дней) при одновременном применении атазанавира с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в сутки в течение 7 дней) повышает Сmах и AUC атазанавира в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза (в диапазоне от 0,9 до 4,1 раз), соответственно. Добавление позаконазола к лечению атазанавиром или атазанавиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение уровня билирубина в плазме. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений и токсических реакций со стороны антиретровирусных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4, во время их одновременного применения с позаконазолом.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) у здоровых добровольцев повышает экспозицию AUC мидазолама (0,05 мг/кг массы тела, внутривенно) на 83 %. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев повышает Сmах и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в сутки) в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раз), соответственно. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышает Сmах и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раз), соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Сmах и AUC мидазолама, применяемого внутрь (2 мг 1 раз в сутки), в 2,2 раза и в 4,5 раза, соответственно. Кроме того, применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг или 400 мг) увеличивает время полувыведения мидазолама примерно с 3-4 часов до 8-10 часов при одновременном применении.

В связи с риском длительного седативного состояния рекомендуется корректировать дозу позаконазола при назначении бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, мидазолама, триазолама, алпразолама), одновременно с позаконазолом (см. раздел 4.4).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)

При одновременном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие нежелательных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин

Применение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Следовательно, позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в плазме крови, в связи с чем следует контролировать концентрацию дигоксина при одновременном применении с позаконазолом и по окончании комбинированной терапии. Венетоклакс

Одновременное применение венетоклакса (субстрата CYP3A4) и позаконазола приводит к повышению Cmax и AUC_0-INF венетоклакса, что может увеличить токсичность венетоклакса (см. раздел 4.4).

Производные сульфонилмочевины

У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, получающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

Дети

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Приведенная ниже информация была получена на основании данных о применении позаконазола в виде суспензии для приема внутрь, а также первых данных о применении позаконазола в виде таблеток. Все лекарственные взаимодействия с позаконазолом в виде суспензии для приема внутрь, за исключением тех, которые влияют на всасывание позаконазола (за счет влияния на рН желудочного содержимого и на моторику желудка), расцениваются как релевантные в отношении позаконазола в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Влияние других лекарственных средств на позаконазол

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования уридин-5-дифосфата (УДФ) (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения Р-гликопротеином (Р-gp) in vitro. Таким образом, ингибиторы (например, верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (например, рифампицин, рифабутин, определенные противоэпилептические средства и др.) указанных путей метаболизма могут, соответственно, повышать или снижать концентрацию позаконазола в плазме.

Рифабутин

Рифабутин (300 мг 1 раз в сутки) снижал максимальную концентрацию в плазме (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) позаконазола на 57% и 51% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (например, рифампицина), если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента (см. также ниже о влиянии позаконазола на концентрацию рифабутина в плазме крови).

Эфавиренз

Эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и эфавиренза, если польза такого применения не превышает риска для данного пациента.

Фосампренавир

Oдновременное применение фосампренавира и позаконазола может привести к снижению концентрации позаконазола в плазме крови. Если необходимо одновременное применение, рекомендуется тщательно отслеживать возможное обострение грибковой инфекции. Повторное применение фосампренавира (700 мг 2 раза в сутки х 10 дней) снижало Сmax и AUC позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (при приеме 200 мг 1 раз в сутки в первый день, 200 мг 2 раза в сутки на второй день, далее 400 мг 2 раза в сутки х 8 дней) на 21% и 23% соответственно. Влияние позаконазола на концентрацию фосампренавира при назначении фосампренавира с ритонавиром неизвестно.

Фенитоин

Фенитоин (200 мг 1 раз в сутки) снижал Cmax и AUC позаконазола на 41% и 50% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если польза одновременного применения не превышает риска для данного пациента.

Влияние позаконазола на другие лекарственные средства

Позаконазол является мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Одновременное применение позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4 может привести к значительному увеличению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4, примером чего является влияние позаконазола на такролимус, сиролимус, атазнавир и мидазолам, как указано ниже. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых внутривенно, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Если позаконазол применяют одновременно с субстратами изофермента CYP3A4, которые предназначены для приема внутрь, и в отношении которых известно, что при увеличении их концентрации в плазме могут развиваться неприемлемые нежелательные реакции, то следует тщательно контролировать концентрацию в плазме препаратов – субстратов изофермента CYP3A4 и/или своевременно выявлять нежелательные реакции и, при необходимости, осуществлять коррекцию дозы.

Терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, галофантрин и хинидин (субстраты изофермента CYP3A4)

Одновременное применение позаконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином противопоказано, т.к. может привести к увеличению концентрации этих лекарственных средств в плазме, с последующим удлинением интервала QTс и, в редких случаях, развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (см. раздел 4.3).

Алкалоиды спорыньи

Позаконазол может повышать концентрацию в плазме крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению – эрготизму. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано (см. раздел 4.3).

Ингибиторы ГМГ—КоА-редуктазы, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, симвастатин, ловастатин и аторвастатин)

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемых изоферментом CYP3A4. Применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должно быть прекращено при лечении позаконазолом, т.к. повышение концентрации в плазме крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы было связано с развитием рабдомиолиза (см. раздел 4.3).

Алкалоиды барвинка

Большинство алкалоидов барвинка (например, винкристин и винбластин) являются субстратами изофермента CYP3A4. Одновременное применение азольных противогрибковых средств, включая позаконазол, с винкристином было сопряжено с серьезными нежелательными явлениями (см. раздел 4.4). Позаконазол может повышать концентрацию алкалоидов барвинка в плазме крови, что может вызвать нейротоксические и другие серьезные нежелательные реакции. Таким образом, применение азольных противогрибковых препаратов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии.

Рифабутин

Позаконазол для приема внутрь повышал Cmax и AUC рифабутина на 31% и 72% соответственно. Следует избегать одновременного применения позаконазола и рифабутина, если польза комбинированной терапии не превышает ее риска для данного пациента (см. выше о влиянии рифабутина на концентрацию позаконазола в плазме крови). При одновременном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать клеточный состав крови и развитие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Сиролимус

При повторном применении позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг 2 раза в сутки в течение 16 дней) у здоровых добровольцев отмечалось увеличение значений Cmax и AUC сиролимуса (при однократном введении в дозе 2 мг) в среднем в 6,7 раза и 8,9 раз (в диапазоне от 3,1 до 17,5 раз) соответственно. Влияние позаконазола на сиролимус у пациентов не установлено, однако предполагают, что оно будет различным, в связи с различной экспозицией позаконазола у пациентов. Одновременное применение позаконазола и сиролимуса не рекомендуется, его следует избегать при любой возможности. Если считается, что одновременное применение позаконазола и сиролимуса необходимо, то рекомендуется значительно снизить дозу сиролимуса в момент начала лечения позаконазолом, а также осуществлять тщательный мониторинг остаточных концентраций сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать концентрацию сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса. Следует отметить, что связь между остаточной концентрацией сиролимуса и AUC меняется при одновременном применении с позаконазолом. В результате остаточные концентрации сиролимуса, которые снижаются до обычного терапевтического диапазона, могут снижаться до субтерапевтического уровня. Таким образом, остаточные концентрации, которые попадают в верхнюю границу обычного терапевтического диапазона, должны быть соблюдены, а также следует уделять особое внимание клиническим признакам и симптомам, лабораторным параметрам и результатам биопсии тканей.

Циклоспорин

У пациентов, перенесших трансплантацию сердца и регулярно принимающих постоянную дозу циклоспорина, позаконазол в виде суспензии для приема внутрь в дозе 200 мг 1 раз в сутки повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай с летальным исходом в результате развития лейкоэнцефалопатии. При назначении позаконазола пациентам, принимающим циклоспорин, дозу циклоспорина следует снизить (например, до 3/4 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Такролимус

Позаконазол повышал Cmax и AUC такролимуса (однократная доза – 0,05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения применения позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала одновременного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

Ингибиторы ВИЧ-протеазы

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает концентрацию этих антиретровирусных препаратов в плазме крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Cmax и AUC атазанавира (300 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) в среднем в 2,6 раза и в 3,7 раза (в диапазоне от 1,2 до 26 раз) соответственно. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) при одновременном применении атазанавира с ритонавиром (300 мг атазанавира плюс 100 мг ритонавира, 1 раз в сутки в течение 7 дней) повышало Cmax и AUC атазанавира в среднем в 1,5 раза и в 2,5 раза (в диапазоне от 0,9 до 4,1 раз) соответственно. Добавление позаконазола к лечению атазанавиром или атазанавиром в сочетании с ритонавиром вызывало повышение уровня билирубина в плазме. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений и токсических реакций со стороны антиретровирусных препаратов, являющихся субстратами CYP3A4, во время их одновременного применения с позаконазолом.

Мидазолам и другие бензодиазепины, метаболизируемые изоферментом CYP3A4

Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней) у здоровых добровольцев повышало экспозицию (AUC) мидазолама (0,05 мг/кг массы тела, внутривенно) на 83%. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев повышало Cmax и AUC мидазолама (0,4 мг внутривенно, 1 раз в сутки) в среднем в 1,3 раза и в 4,6 раза (в диапазоне от 1,7 до 6,4 раз) соответственно. Применение позаконазола в виде суспензии для приема внутрь (400 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) повышало Cmax и AUC мидазолама (при его внутривенном введении) в 1,6 раза и в 6,2 раза (в диапазоне от 1,6 до 7,6 раз) соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивали Cmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь (2 мг 1 раз в сутки), в 2,2 раза и в 4,5 раза соответственно. Кроме того, применение позаконазола внутрь (200 мг и 400 мг) увеличивало время полувыведения мидазолама примерно с 3–4 часов до 8–10 часов при одновременном применении.

В связи с риском длительного седативного состояния рекомендуется корректировать дозу позаконазола при одновременном применении бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (например, мидазолама, триазолама, алпразолама) (см. раздел 4.4).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин)

При одновременном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие нежелательных явлений и токсических реакций, связанных с действием блокаторов «медленных» кальциевых каналов, и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов.

Дигоксин

Применение других азолов сопровождается повышением концентрации дигоксина в плазме крови. Следовательно, позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в плазме крови, в связи с чем следует контролировать концентрацию дигоксина при одновременном применении с позаконазолом и по окончании комбинированной терапии.

Венетоклакс

Одновременное применение венетоклакса (субстрата CYP3A4) и позаконазола приводит к повышению Cmax и AUC_0-INF венетоклакса, что может увеличить токсичность венетоклакса (см. раздел 4.4).

Производные сульфонилмочевины

У некоторых здоровых добровольцев при одновременном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом, принимающих производные сульфонилмочевины и позаконазол.

Дети

Исследования взаимодействий позаконазола с другими лекарственными препаратами проводились только у взрослых пациентов.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований (включая гистопатологию) с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность

Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная токсичность

При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, общего билирубина в сыворотке крови и/или клинических признаков гепатита). Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей без прекращения приема препарата. В редких случаях развивались более тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с нарушениями функции печени в связи с ограниченным опытом клинического применения и возможным повышением концентрации позаконазола в плазме крови у таких пациентов (см. разделы 4.2., 5.2).

Контроль функции печени

Следует контролировать показатели функции печени в начале и во время терапии позаконазолом. Пациенты, у которых на фоне терапии препаратом Ноксафил отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль (в частности, биохимические показатели функции печени и билирубин).

Если клинические признаки и симптомы соответствуют развитию заболевания печени, следует рассмотреть возможность прекращения применения позаконазола.

Удлинение интервала QT

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует применять позаконазол одновременно с препаратами, являющимися субстратом для изофермента CYP3A4 и удлиняющими интервал QTс (см. разделы 4.3., 4.4).

Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:

• при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTс,
• при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью,
• при синусовой брадикардии,
• при диагностированной симптоматической аритмии,
• при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QTс (кроме тех, которые указаны в разделе 4.3).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния или кальция, и, при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Лекарственные взаимодействия

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях (см. раздел 4.5).

Винкристиновая токсичность

Одновременное применение винкристина и азольных противогрибковых препаратов, включая позаконазол, было сопряжено с нейротоксичностью и другими серьезными нежелательными реакциями, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую кишечную непроходимость. Применение азольных противогрибковых препаратов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии (см. раздел 4.5).

Токсичность венетоклакса

Одновременное применение позаконазола и венетоклакса (субстрата CYP3A4) может увеличить токсичность венетоклакса, включая риск синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел 4.5). Для получения подробной информации обратитесь к инструкции по применению венетоклакса.

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон), эфавиренз и циметидин

Концентрация позаконазола может значительно снижаться при применении в комбинации с этими препаратами. Поэтому следует избегать их одновременного применения с позаконазолом, если польза одновременного применения не превышает риска для пациента (см. раздел 4.5).

Мидазолам и другие бензодиазепины

В связи с риском развития длительной седации и возможного угнетения дыхательной функции одновременное применение позаконазола с любыми бензодиазепинами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), должно быть рассмотрено только в случае явной необходимости. Может потребоваться коррекция дозы бензодиазепина, который метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 (см. раздел 4.5).

Дисфункция желудочно-кишечного тракта

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможного обострения грибковой инфекции.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Ноксафил у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность

Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная токсичность

При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови и/или клинических признаков гепатита). Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались более тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении позаконазола у пациентов с нарушениями функции печени в связи с ограниченным опытом клинического применения и возможным повышением концентрации позаконазола в плазме крови у таких пациентов (см. разделы 4.2 и 5.2).

Контроль функции печени

Следует контролировать показатели функции печени в начале и во время терапии позаконазолом. Пациенты, у которых на фоне терапии препаратом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, биохимические показатели функции печени и билирубин).

Если клинические признаки и симптомы соответствуют развитию заболевания печени, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Удлинение интервала QТ

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует применять препарат одновременно с препаратами, являющимися субстратом для CYP3A4 и удлиняющими интервал QT (см. разделы 4.3 и 4.5). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:

• при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT,
• при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью,
• при синусовой брадикардии,
• при диагностированной симптоматической аритмии,
• при применении препаратов, удлиняющих интервал QT (иных, чем указано в разделе 4.3).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и, при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Винкристиновая токсичность

Одновременное применение винкристина и азольных противогрибковых препаратов, включая позаконазол, было сопряжено с нейротоксичностью и другими серьезными нежелательными явлениями, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую кишечную непроходимость. Применение азольных противогрибковых препаратов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии (см. раздел 4.5).

Венетоклакс

Одновременное применение позаконазола и венетоклакса (субстрата CYP3A4) может увеличить токсичность венетоклакса, включая риск синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел 4.5). Для получения подробной информации обратитесь к инструкции по применению венетоклакса.

Субстраты изофермента CYP3A4

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях (см. раздел 4.5).

Мидазолам и другие бензодиазепины

В связи с риском длительного седативного состояния и возможного угнетения дыхательной функции одновременное применение позаконазола и любых бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, мидазолама, триазолама, алпразолама), должно быть рассмотрено только в случае явной необходимости. Рекомендуется корректировать дозу бензодиазепинов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (см. раздел 4.5).

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и циметидин

Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с этими препаратами. Поэтому следует избегать их одновременного применения с позаконазолом, если польза одновременного применения не превышает риска для пациента. Дисфункция желудочно-кишечного тракта

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией желудочно-кишечного тракта, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Вспомогательные вещества

Препарат Позаконазол содержит 1,75 г глюкозы в 5 мл суспензии.

Пациентам с редко встречающейся глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований (включая гистопатологию) с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, если необходимо.

Гиперчувствительность

Отсутствует информация о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Печеночная токсичность

При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до среднего повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы, общего билирубина в сыворотке крови и/или клинических признаков гепатита). Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей без прекращения приема препарата. В редких случаях развивались более тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с нарушениями функции печени в связи с ограниченным опытом клинического применения и возможным повышением концентрации позаконазола в плазме крови у таких пациентов (см. разделы 4.2 и 5.2).

Контроль пациентов с тяжелой почечной недостаточностью

Вследствие вариабельности экспозиции следует тщательно отслеживать возможное развитие грибковой инфекции у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (см. разделы 4.2 и 5.2).

Контроль функции печени

Следует контролировать показатели функции печени в начале и во время терапии позаконазолом. Пациенты, у которых на фоне терапии препаратом Ноксафил отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, биохимические показатели функции печени и билирубин).

Если клинические признаки и симптомы соответствуют развитию заболевания печени, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Ноксафил.

Удлинение интервала QTс

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QTс. Не следует применять позаконазол одновременно с препаратами, являющимися субстратом изофермента CYP3A4 и удлиняющими интервал QTс (см. разделы 4.3 и 4.4).

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Ноксафил пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, например:

• при врожденном или приобретенном удлинении интервала QTс,
• при кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью,
• при синусовой брадикардии,
• при диагностированной симптоматической аритмии,
• при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QTс (кроме тех, что указаны в разделе 4.3).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния или кальция, и, при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

У пациентов средняя максимальная концентрация в плазме (Cmax) после введения позаконазола в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий была в 4 раза выше, по сравнению с таковой при введении суспензии для приема внутрь. При этом нельзя исключить повышенное влияние на интервал QTc. Особую осторожность следует проявлять в случаях периферического введения позаконазола, поскольку рекомендованная продолжительность инфузии, равная 30 минутам, может еще больше увеличить Cmax.

Лекарственные взаимодействия

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых случаях (см. раздел 4.5).

Мидазолам и другие бензодиазипины метаболизируемые CYP3A4

В связи с риском развития длительной седации и возможного угнетения дыхательной функции одновременное назначение позаконазола с любыми бензодиазепинами, которые метаболизируются при участии изофермента CYP3A4 (например, мидазолам, триазолам, алпразолам), должно быть рассмотрено только в случае явной необходимости. Может потребоваться коррекция дозы бензодиазепина, который метаболизируется при участии изофермента CYP3A4 (см. раздел 4.5).

Винкристиновая токсичность

Одновременное применение винкристина и азольных противогрибковых препаратов, включая позаконазол, было сопряжено с нейротоксичностью и другими серьезными нежелательными явлениями, включая судороги, периферическую нейропатию, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона и паралитическую кишечную непроходимость. Применение азольных противогрибковых препаратов, в том числе позаконазола, у пациентов, принимающих алкалоиды барвинка, включая винкристин, возможно только при отсутствии альтернативной противогрибковой терапии (см. раздел 4.5).

Токсичность венетоклакса

Одновременное применение позаконазола и венетоклакса (субстрата CYP3A4) может увеличить токсичность венетоклакса, включая риск синдрома лизиса опухоли (СЛО) и нейтропении (см. раздел 4.5). Для получения подробной информации обратитесь к инструкции по применению венетоклакса.

Рифамициновые антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин), определенные антиконвульсанты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) и эфавиренз Концентрация позаконазола может значительно снижаться при применении в комбинации с этими препаратами. Поэтому следует избегать их одновременного применения с позаконазолом, если польза одновременного применения не превышает риска для пациента (см. раздел 4.5).

Концентрация препарата в плазме крови

Концентрации позаконазола в плазме крови после применения препарата в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий обычно выше, чем при применении позаконазола в виде суспензии для приема внутрь. Концентрации позаконазола в плазме крови после приема позаконазола у ряда пациентов могут возрастать с течением времени (см. раздел 5.2). Данные по безопасности при повышенном уровне концентрации позаконазола в плазме крови, который достигается при применении позаконазола в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий, в настоящее время ограничены.

Тромбоэмболические явления

Тромбоэмболические явления были идентифицированы как потенциальный риск для позаконазола в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий, однако подобных случаев в ходе клинических исследований зарегистрировано не было. В ходе клинических исследований были выявлены только случаи тромбофлебита. Следует проявлять осторожность при появлении любых симптомов тромбоэмболических явлений (см. разделы 4.8 и 5.3).

Содержание натрия

Данный препарат содержит 20 ммоль (или 462 мг) натрия на флакон. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия.

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Ноксафил у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Не проводилось исследований для оценки влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, такие как головокружение, сонливость и другие, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При выполнении вышеупомянутых действий следует соблюдать осторожность.

Поскольку при применении позаконазола возможны некоторые нежелательные явления (такие как головокружение, сонливость и другие), которые могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, при выполнении вышеупомянутых действий следует соблюдать осторожность.

Не проводилось исследований для оценки влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Поскольку некоторые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата, такие как головокружение, сонливость и другие, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, при выполнении вышеупомянутых действий следует соблюдать осторожность.