Моноклональное тело — противоопухолевое и иммуномодулирующее средство
Торговые наименования и формы выпуска
- Ритуксара:
- концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл
- Мабтера:
- раствор для подкожного введения (1600 мг/13.4 мл; 1400 мг/11.7 мл)
- концентрат для приготовления раствора для инфузий (500 мг/50 мл; 100 мг/10 мл)
- Реддитукс:
- концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл
- Ацеллбия:
- концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл
Механизм действия
Препарат Ритуксимаб является биоаналогом. Активным компонентом препарата является ритуксимаб — высокоочищенное химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более, чем в 95 % случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена и поэтому не конкурирует за связывание с антителом.
Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro.
Число В-клеток в периферической крови после первого введения ритуксимаба снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии. Общая продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше.
При проведении клинических исследований антитела к ритуксимабу были выявлены у 1 пациента из 127 с диффузной В-крупноклеточной лимфомой. Антихимерные антитела выявлены у 1,1 % обследованных пациентов с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных пациентов не выявлены.
Показания к применению
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Неходжкинская лимфома
- Рецидивирующая или химиоустойчивая В-клеточная, CD 20-положительная неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная;
- Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченых пациентов;
- Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию;
- CD 20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР.
Хронический лимфолейкоз
- Хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию;
- Рецидивирующий или химиоустойчивый хронический лимфолейкоз в комбинации с химиотерапией.
Раствор для подкожного введения
Применяется у пациентов по следующим показаниям, в том числе у пациентов с затрудненным венозным доступом, после внутривенного введения первой дозы препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий».
Неходжкинская лимфома
- Фолликулярная лимфома III-IV стадии в комбинации с химиотерапией у ранее нелеченных пациентов.
- Фолликулярная лимфома в качестве поддерживающей терапии после ответа на индукционную терапию.
- СD20-положительная диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон).
Противопоказания
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
- Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши;
- Острые инфекционные заболевания, выраженный первичный или вторичный иммунодефицит;
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
- Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
- Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких;
- число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс./мкл или высокая опухолевая нагрузка;
- нейтропения (менее 1500/мкл), тромбоцитопения (менее 75000/мкл);
- хронические инфекции.
Раствор для подкожного введения
- Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому вспомогательному веществу препарата или к белкам мыши в анамнезе.
- Острые тяжелые инфекционные заболевания.
- Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит.
- Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
- Беременность и период грудного вскармливания.
С осторожностью
- Дыхательная недостаточность в анамнезе или опухолевая инфильтрация легких;
- число циркулирующих злокачественных клеток >25 тыс/мкл или высокая опухолевая нагрузка;
- нейтропения (менее 1.5 тыс/мкл), тромбоцитопения (менее 75 тыс/мкл);
- хронические инфекции.
Применение при беременности и в период лактации
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Фертильность
Доклинических исследований фертильности не проводилось.
Контрацепция
В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Ритуксимаб женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Беременность
Иммуноглобулины G (lgG) способны проникать через плацентарный барьер.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении ритуксимаба женщинам во время беременности не изучался.
У некоторых новорожденных, матери которых получали ритуксимаб во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Ритуксимаб не следует назначать беременным женщинам, если только возможные преимущества терапии не превышают потенциальный риск.
Грудное вскармливание
Неизвестно, выделяется ли ритуксимаб с грудным молоком. Учитывая, что иммуноглобулины класса lgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком, препарат Ритуксимаб не следует применять в период грудного вскармливания.
Раствор для подкожного введения
Фертильность
Доклинических исследований фертильности не проводилось.
Контрацепция
В период лечения и в течение 12 месяцев после окончания лечения препаратом Мабтера® женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.
Беременность
Иммуноглобулины G (lgG) способны проникать через плацентарный барьер.
Уровень В-клеток у новорожденных при назначении препарата Мабтера®женщинам во время беременности не изучался.
У некоторых новорожденных, матери которых получали препарат Мабтера®во время беременности, наблюдались временное истощение пула В-клеток и лимфоцитопения. В связи с этим препарат Мабтера®в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не следует назначать беременным женщинам.
Грудное вскармливание
Иммуноглобулины класса IgG, циркулирующие в крови матери, выделяются с грудным молоком; сообщалось также, что ритуксимаб в низких концентрациях выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание, что клиническое значение полученных данных для младенцев неизвестно, препарат Мабтера®не следует применять в период грудного вскармливания.
Ограниченные данные о выделении ритуксимаба с грудным молоком свидетельствуют об очень низких концентрациях ритуксимаба в грудном молоке (относительная детская доза менее 0.4%). Несколько случаев последующего наблюдения за младенцами, находящихся ш грудном вскармливании, описывают нормальный рост и развитие детей до 2 лет. Однако грудное вскармливание не рекомендуется в период терапии препаратом Мабтера®и оптимально в течение 6 месяцев после завершения терапии, поскольку данные ограничены, и долгосрочные результаты воздействия на детей, находящихся на грудном вскармливании, остаются неизвестными.
Способ применения и дозы
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Правила приготовления и хранения раствора
- Необходимое количество препарата Ритуксимаб набирают в асептических условиях и разводят до расчетной концентрации (1 — 4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий или 5 % раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными).
- Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования.
- Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски.
- Врач отвечает за приготовление, условия и время хранения готового раствора до его использования.
- Так как препарат Ритуксимаб не содержит консервантов, приготовленный раствор необходимо использовать немедленно.
- Приготовленный инфузионный раствор физически и химически стабилен в течение 12 ч при комнатной температуре или в течение не более 24 ч при температуре от 2 до 8° С.
- Перед применением препарата Ритуксимаб следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата и дозировка соответствуют назначенным пациенту.
- Препарат Ритуксимаб всегда вводят только при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий под тщательным наблюдением онколога, гематолога или ревматолога.
- Препарат Ритуксимаб в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» не предназначен для подкожного введения!
- Препарат Ритуксимаб вводят только внутривенно капельно, через отдельный катетер! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя!
Скорость инфузии
- Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч; после первых 30 мин скорость можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
- Последующие инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать ее на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч.
Коррекция дозы в ходе терапии
- Снижать дозу препарата Ритуксимаб не рекомендуется.
- Если препарат Ритуксимаб вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических препаратов проводят в соответствии со стандартными рекомендациями.
Стандартный режим дозирования
Неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная
- Перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
- Если препарат Ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.
Первоначальная терапия:
- монотерапия у взрослых пациентов: 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель;
- в комбинации с химиотерапией по любой схеме: 375 мг/м2 в первый день цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, в течение:
- 8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизолон);
- 8 циклов (цикл 28 дней) при схеме R-MCP (ритуксимаб, митоксантрон, хлорамбуцил, преднизолон);
- 8 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон); в случае достижения полной ремиссии после 4 цикла возможно ограничиться 6 циклами;
- 6 циклов (цикл 21 день) при схеме R-CНVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, тенипозид, преднизолон+ интерферон).
Повторное применение в случае рецидива (у пациентов, ответивших на первый курс терапии):
- 375 мг/м2 1 раз в неделю, в течение 4 недель.
Поддерживающая терапия (после ответа на индукционную терапию):
- У ранее нелеченых пациентов: 375 мг/м2 1 раз в 2 месяца, не более 2 лет (12 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ритуксимаб следует прекратить;
- При рецидивирующей или химиоустойчивой лимфоме: 375 мг/м2 1 раз в 3 месяца, не более 2 лет (8 инфузий). При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Ритуксимаб следует прекратить.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
- Перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
- Если препарат Ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.
В комбинации с химиотерапией по схеме СНОР:
- 375 мг/м2 в первый день каждого цикла химиотерапии после внутривенного введения глюкокортикостероида, 8 циклов.
- Другие компоненты схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин и винкристин) вводят после введения препарата Ритуксимаб.
Хронический лимфолейкоз
- Перед каждой инфузией препарата Ритуксимаб необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
- Если препарат Ритуксимаб не применяется в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.
В комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию, и при рецидивирующем/ химиоустойчивом лимфолейкозе):
- 375 мг/м2 в первый день первого цикла, затем 500 мг/м2 в первый день каждого последующего цикла, 6 циклов.
- Химиотерапию проводят после введения препарата Ритуксимаб.
Для снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии.
У пациентов с хроническим лимфолейкозом и уровнем лимфоцитов >25 тыс./мкл рекомендуется внутривенное введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг за 1 ч до инфузии препарата Ритуксимаб для снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов.
Дозирование в особых случаях
Пожилой возраст
- У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.
Раствор для подкожного введения
- Подкожно.
Подготовка к введению
- Перед применением препарата Мабтера следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата («концентрат для приготовления раствора для инфузий» или «раствор для подкожного введения») и дозировка соответствуют назначенным пациенту.
- Препарат Мабтера, раствор для подкожного введения, 1400 мг предназначен только для терапии неходжкинской лимфомы.
- Препарат Мабтера должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом.
- Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
- Препарат Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для в/в введения!
- Игла для подкожного введения должна быть присоединена к шприцу непосредственно перед введением препарата для предотвращения возможной закупорки иглы.
Введение препарата
- Препарат Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» следует вводить п/к только в переднюю брюшную стенку. Данные об опыте введения препарата в какие-либо иные зоны отсутствуют.
- Не следует вводить лекарственный препарат в гематомы, места с уплотнениями, повышенной чувствительностью, покраснениями, в родимые пятна, ткани рубцов.
- Подкожные инъекции препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» и дозировке 1400 мг проводят приблизительно в течение 5 минут. В случае прерывания инъекции ее можно возобновить в том же самом месте или, при необходимости, изменить место инъекции.
- Препарат Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» и другие препараты, также предназначенные для п/к введения, по возможности, следует вводить в разные места.
Премедикация и профилактические средства
- Перед каждым применением препарата Мабтера®необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол/ацетаминофен; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин).
- Если препарат Мабтера®применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.
Режим дозирования
- Первую дозу ритуксимаба/препарата Мабтера все пациенты должны получить путем в/в введения препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий»!
- Риск развития инфузионных реакций и/или реакций, связанных с введением препарата, наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Применение ритуксимаба/препарата Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения в первом цикле терапии позволяет контролировать инфузионные реакции и/или реакции, связанные с введением препарата, путем замедления или прерывания инфузии.
- Препарат Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» необходимо применять только во втором и/или последующих циклах терапии!
Первое введение: лекарственная форма «концентрат для приготовления раствора для инфузий»
- Первую дозу ритуксимаба/препарата Мабтера (375 мг/м2) необходимо вводить в виде в/в инфузии препарата в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий».
- Для в/в введения следует использовать ритуксимаб/препарат Мабтера в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).
- Рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч, в дальнейшем ее можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч.
Последующие введения: лекарственная форма «раствор для подкожного введения»
- Пациенты, которые не смогли получить полную дозу ритуксимаба/препарата Мабтера в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», в последующих циклах должны продолжать получать ритуксимаб/препарат Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, до тех пор, пока не будет введена полная доза ритуксимаба/препарата Мабтера в/в.
- Пациенты, получившие полную дозу ритуксимаба/препарата Мабтера в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий», могут получать вторую или последующие дозы препарата Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.
- Более подробная информация представлена в разделе «Особые указания».
Фолликулярная неходжкинская лимфома
Комбинированная терапия
Рекомендуется в комбинации с химиотерапией в качестве индукционной терапии у ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующей/рефрактерной фолликулярной лимфомой:
- 1 цикл ритуксимаба/препарата Мабтера®в/в в дозе 375 мг/м2 +7 циклов препарата Мабтера п/к в фиксированной дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела;
- в 1-ый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии, если это применимо.
Поддерживающая терапия
- У ранее нелеченных пациентов после ответа на индукционную терапию рекомендуется введение препарата Мабтера п/к в фиксированной дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела, 1 раз в 2 месяца (начинать спустя 2 месяца с момента введения последней дозы индукционной терапии), не более 2 лет (12 введений).
- При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера®следует прекратить.
Другое
- У пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной фолликулярной лимфомой после ответа на индукционную терапию рекомендуется введение препарата Мабтера п/к в фиксированной дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела, 1 раз в 3 месяца (начинать спустя 3 месяца с момента введения последней дозы индукционной терапии), не более 2 лет (8 введений).
- При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Мабтера следует прекратить.
Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома
- Препарат Мабтера следует использовать в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР: 1 цикл ритуксимаба/препарата Мабтера®в/в в дозе 375 мг/м2 в комбинации с СНОР + 7 циклов препарат Мабтера®п/к в фиксированной дозе 1400 мг, независимо от площади поверхности тела;
- в 1-ый день каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии СНОР.
- Безопасность и эффективность препарата Мабтера не были установлены при терапии диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфомы в сочетании с другими схемами химиотерапии.
Коррекция дозы в ходе терапии
- Не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера.
- Если препарат Мабтера®применяется в комбинации с химиотерапией, применяются стандартные схемы снижения дозы химиотерапевтических препаратов.
Дозирование в особых случаях
Детский возраст
- Безопасность и эффективность препарата Мабтера®у детей и подростков (<18 лет) не установлены.
Пожилой возраст
- У пациентов ≥ 65 лет коррекции дозы не требуется.
Правила хранения раствора для подкожного введения после забора в шприц
- Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для подкожного введения препарата Мабтера.
- После забора раствора в шприц препарат Мабтера®, раствор для подкожного введения 1400 мг/11.7 мл, физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре от 2 до 8 °С или 8 ч при температуре 30 °С и дневном рассеянном свете.
- Из соображений микробиологической безопасности препарат следует использовать немедленно.
- Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя и не должны превышать 48 ч при температуре от 2 до 8 °С или 8 ч при температуре 30 °С и дневном рассеянном свете — при условии, что приготовление раствора проводилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Ритуксимаб ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Ритуксимаб, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются.
При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью пациентам, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций.
При введении препарата Ритуксимаб могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.
Раствор для подкожного введения
Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера ограничены.
При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью больным, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск развития аллергических реакций.
Особые указания
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Ритуксимаб), номер серии и дозировку. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Ритуксимаб. Препарат Ритуксимаб вводят под тщательным наблюдением онколога, гематолога и при наличии необходимых условий для проведения реанимационных мероприятий. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтическихпрепаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
Неходжкинская лимфома и хронический лимфолейкоз
Инфузионные реакции.
Развитие инфузионных реакций может быть обусловлено высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Тяжелые инфузионные реакции трудно отличить от реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов. Имеются сообщения о летальных инфузионных реакциях, описанных в период пострегистрационного применения препарата. Тяжелые инфузионные реакции обычно развивались в пределах 30 мин — 2 ч после начала первой внутривенной инфузии ритуксимаба. Тяжелые реакции включают симптомы со стороны легких, понижение артериального давления, крапивницу, ангионевротический отек, тошноту, рвоту, слабость, головную боль, зуд, раздражение языка или отек глотки (сосудистый отек), ринит, приливы, боль в очагах заболевания и, в некоторых случаях, признаки синдрома быстрого лизиса опухоли. Инфузионные реакции исчезают после прерывания введения препарата Ритуксимаб и медикаментозной терапии (внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50 % от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). У большинства пациентов с инфузионными реакциями, не угрожающими жизни, курс лечения препаратом Ритуксимаб удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
В связи с потенциальной возможностью развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности при внутривенном введении белковых препаратов необходимо иметь средства для их купирования: адреналин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.
Побочное действие со стороны легких.
Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно, нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Пациентов с легочной симптоматикой или другими тяжелыми инфузионными реакциями следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию препарата Ритуксимаб следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, пациентов следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли.
Препарат Ритуксимаб опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли возможен после первой инфузии препарата Ритуксимаб у пациентов с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает: гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Пациенты из группы риска (пациенты с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (> 25 тыс./мкл), например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Ритуксимаб продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Пациентам с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых инфузионных реакций может быть особенно высок, препарат Ритуксимаб следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким пациентам следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.
Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы.
В процессе инфузии требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до инфузии препарата Ритуксимаб следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Контроль форменных элементов крови.
Хотя монотерапия препаратом Ритуксимаб не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1,5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких пациентов ограничен. Препарат Ритуксимаб применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции.
Препарат Ритуксимаб не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.
Гепатит В.
При назначении комбинации ритуксимаба с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с фатальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.
Перед назначением препарата Ритуксимаб всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов должен включать определение HbsAg и НЬсАЬ; в соответствии с местными рекомендациями перечень тестов может быть дополнен. Препарат Ритуксимаб не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом- гепатологом перед применением препарата Ритуксимаб; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (PML).
При применении препарата Ритуксимаб у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи PML. Большинство пациентов получали препарат Ритуксимаб в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких пациентов необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения PML и консультацию невролога.
Кожные реакции.
Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с фатальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Ритуксимаб следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем.
Иммунизация.
Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Ритуксимаб не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL-гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Ритуксимаб (16% против 81 % и 4 % против 69 % (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител, соответственно). Однако, средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, Injluenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялся как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Ритуксимаб (при сравнении с титром антител до лечения).
Применение у детей.
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены. При применении препарата Ритуксимаб у детей наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у детей неизвестны.
Утилизацию препарата Ритуксимаб следует проводить в соответствии с локальными требованиями.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Безопасность и эффективность препарата Ритуксимаб у пациентов пожилого возраста не установлены.
Применение у пациентов с нарушением функции почек.
Безопасность и эффективность препарата Ритуксимаб у пациентов с нарушением функции почек не установлены.
Применение у пациентов с нарушением функции печени.
Безопасность и эффективность препарата Ритуксимаб у пациентов с нарушением функции печени не установлены.
Раствор для подкожного введения
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Мабтера), номер серии и дозировку.
Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Мабтера.
Терапия препаратом Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» должна назначаться онкологом или гематологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
Реакции, связанные с введением препарата
К реакциям, связанным с введением препарата, относятся нежелательные явления, которые произошли в течение 24 ч после введения исследуемого препарата и расцененные как связанные с препаратом Мабтера.
При применении препарата Мабтера наблюдалось развитие реакций, связанных с введением препарата, которые могут быть обусловлены высвобождением цитокинов и/или других медиаторов. Синдром высвобождения цитокинов трудно отличить от острых реакций гиперчувствительности.
При применении препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» местные реакции со стороны кожи (в том числе реакции в месте введения) в большинстве случаев были легкой или умеренной степени тяжести и не требовали какой либо терапии. Такие реакции могут развиться в любой момент в ходе терапии и включают боль, припухлость, уплотнение, кровотечение, эритему, зуд и сыпь. Некоторые реакции возникали более чем через 24 часа после введения препарата Мабтера в лекарственной форме «раствор для подкожного введения».
Первое введение ритуксимаба/препарата Мабтера следует проводить в виде в/в инфузии (лекарственная форма «концентрат для приготовления раствора для инфузий»), что позволяет эффективно контролировать возможные реакции, связанные с введением препарата, путем замедления или прерывания инфузии. Риск развития таких реакций наиболее высок при проведении первого цикла терапии. Препарат в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» необходимо применять, начиная не ранее чем со второго цикла. Пациенты, которые не смогли получить полную дозу препарата при в/в введении, в следующих циклах должны продолжать получать препарат в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, до тех пор, пока не будет введена полная доза ритуксимаба/препарата Мабтера®в/в. Пациенты, получившие полную дозу препарата при в/в введении, могут получать вторую или последующие дозы препарата Мабтера®в лекарственной форме, предназначенной для п/к введения.
Перед каждым применением препарата Мабтера необходимо проводить премедикацию (анальгетик/антипиретик, например, парацетамол/ацетаминофен; антигистаминный препарат, например, дифенгидрамин). Если препарат Мабтера применяется не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, то в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды.
После п/к инъекции препарата Мабтера®в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» пациентов следует наблюдать на протяжении не менее 15 мин. Пациентам с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности может потребоваться более продолжительный период наблюдения.
Следует проинформировать пациентов о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения симптомов тяжелых реакций гиперчувствительности или синдрома высвобождения цитокинов после применения препарата Мабтера®вне зависимости от времени их возникновения.
В период пострегистрационного применения препарата Мабтера в лекарственной форме, предназначенной для в/в введения, сообщалось о летальных инфузионных реакциях.
Тяжелые инфузионные реакции обычно развивались в пределах 30 мин — 2 ч после начала первой в/в инфузии препарата Мабтера . К характерным симптомам относятся явления со стороны легких, лихорадка, озноб, дрожь, понижение артериального давления, крапивница, ангионевротический отек и другие, а также, в некоторых случаях, быстрый лизис опухоли и признаки синдрома лизиса опухоли. В случае развития инфузионных реакций следует прервать введение препарата Мабтера и назначить медикаментозную терапию (в/в введение 0.9 % раствора натрия хлорида, дифенгидрамина и парацетамола/ацетаминофена, бронходилататоров, глюкокортикостероидов и т.д.). В большинстве случаев после полного исчезновения симптоматики инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей 50% от предшествующей (например, 50 мг/ч вместо 100 мг/ч). В большинстве случаев развития инфузионных реакций, не угрожающих жизни, курс лечения ритуксимабом удалось полностью завершить. Продолжение терапии после полного исчезновения симптомов редко сопровождается повторным развитием тяжелых инфузионных реакций.
При в/в введении белковых препаратов описаны случаи развития анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности. При применении препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения необходимо иметь средства для их купирования: адреиалин, антигистаминные и глюкокортикостероидные препараты.
Побочное действие со стороны легких.
Гипоксия, легочные инфильтраты и острая дыхательная недостаточность. Некоторым из этих явлений предшествовали тяжелый бронхоспазм и одышка. Возможно нарастание симптоматики со временем или клиническое ухудшение после первоначального улучшения. Больных с легочной симптоматикой или другими тяжелыми реакциями, связанными с введением препарата, следует тщательно наблюдать до полного разрешения симптомов. Острая дыхательная недостаточность может сопровождаться образованием интерстициальных инфильтратов в легких или отеком легких, часто проявляется в первые 1-2 ч после начала первой инфузии. При развитии тяжелых реакций со стороны легких инфузию препарата Мабтера следует немедленно прекратить и назначить интенсивную симптоматическую терапию. Поскольку первоначальное улучшение клинической симптоматики может смениться ухудшением, больных следует тщательно наблюдать до разрешения легочной симптоматики.
Синдром быстрого лизиса опухоли.
Мабтера опосредует быстрый лизис доброкачественных или злокачественных СD20-положительных клеток. Синдром лизиса опухоли наблюдался после первой внутривенной инфузии препарата Мабтера у больных с большим числом циркулирующих злокачественных лимфоцитов. Синдром лизиса опухоли включает гиперурикемию, гиперкалиемию, гипокальциемию, гиперфосфатемию, острую почечную недостаточность, повышение активности ЛДГ. Больные из группы риска (больные с высокой опухолевой нагрузкой или большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл), пациенты с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны) нуждаются в тщательном врачебном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования. При развитии симптомов быстрого лизиса опухоли проводят соответствующую терапию. После полного купирования симптомов в ограниченном числе случаев терапию препаратом Мабтера в лекарственной форме для в/в введения продолжали в сочетании с профилактикой синдрома быстрого лизиса опухоли.
Больным с большим числом циркулирующих злокачественных клеток (>25 тыс/мкл) или высокой опухолевой нагрузкой (например, с хроническим лимфолейкозом или лимфомой из клеток мантийной зоны), у которых риск чрезвычайно тяжелых реакций, связанных с введением препарата, может быть особенно высок, препарат Мабтера следует назначать с крайней осторожностью, под тщательным наблюдением. Первую инфузию препарата таким больным следует вводить с меньшей скоростью или разделить дозу препарата на два дня во время первого цикла терапии и в каждые последующие циклы, если число циркулирующих злокачественных клеток сохраняется >25 тыс/мкл.
Побочное действие со стороны сердечно-сосудистой системы.
В процессе применения препарата Мабтера требуется тщательное наблюдение за пациентами с сердечно сосудистыми заболеваниями в анамнезе в связи с возможностью развития стенокардии, аритмии (трепетание и фибрилляция предсердий), сердечной недостаточности или инфаркта миокарда. Из-за возможности развития гипотензии не менее чем за 12 ч до применения препарата Мабтера следует отменить антигипертензивные лекарственные средства.
Контроль форменных элементов крови.
Хотя монотерапия препаратом Мабтера не оказывает миелосупрессивного действия, необходимо с осторожностью подходить к назначению препарата при нейтропении менее 1.5 тыс/мкл и/или тромбоцитопении менее 75 тыс/мкл, поскольку опыт его клинического применения у таких больных ограничен.
Препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения, применялся у пациентов после аутологичной пересадки костного мозга и в других группах риска с возможным нарушением функции костного мозга, не вызывая явлений миелотоксичности. В ходе лечения необходимо регулярно определять развернутый анализ периферической крови, включая подсчет количества тромбоцитов в соответствии с рутинной практикой.
Инфекции.
Препарат Мабтера не следует назначать пациентам с тяжелой острой инфекцией.
Гепатит В.
При назначении препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в комбинации с химиотерапией отмечались реактивация вируса гепатита В или фульминантный гепатит (в том числе с летальным исходом). Предрасполагающие факторы включали как стадию основного заболевания, так и цитотоксическую химиотерапию.
Перед назначением препарата Мабтера всем пациентам следует пройти скрининг на гепатит В. Минимальный набор тестов для скрининга включает определение статуса НВsАg и НВсАb, в соответствии с местными рекомендациями могут быть добавлены и другие маркеры. Препарат Мабтера не следует применять у пациентов с активным гепатитом В. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита В следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед применением препарата Мабтера; в отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита В в соответствии с местными стандартами.
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (РML).
При применении препарата Мабтера в лекарственной форме для в/в введения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом наблюдались случаи РМL. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в введения в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. При возникновении неврологических симптомов у таких больных необходимо провести дифференциальную диагностику для исключения РМL и консультацию невролога.
Кожные реакции.
Зарегистрированы случаи развития таких тяжелых кожных реакций, как токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. При выявлении данных реакций препарат Мабтера®следует отменить и не возобновлять терапию в дальнейшем.
Иммунизация.
Безопасность и эффективность иммунизации живыми вирусными вакцинами после лечения препаратом Мабтера не изучалась. Вакцинация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами, однако частота ответа может снижаться. У пациентов с рецидивирующей неходжкинской лимфомой низкой степени злокачественности наблюдалось снижение частоты ответа на введение столбнячного анатоксина и КНL-неоантигена (КНL гемоцианин моллюска фиссурелии) по сравнению с пациентами, не получавшими препарат Мабтера в лекарственной форме для в/в применения (16% против 81% и 4% против 76% (критерий оценки — более чем 2-кратное повышение титра антител), соответственно). Однако средняя величина титра антител к набору антигенов (Streptococcus pneumonia, influenza А, паротит, краснуха, ветряная оспа) не изменялась как минимум в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера®в лекарственной форме для в/в применения (при сравнении с титром антител до лечения).
Особые группы пациентов
Применение у пациентов детского возраста.
Безопасность и эффективность препарата у пациентов детского возраста не установлены. При применении препарата Мабтера у пациентов детского возраста наблюдалась гипогаммаглобулинемия, в ряде случаев в тяжелой форме, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны.
Применение у пациентов пожилого возраста.
- Безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов пожилого возраста не установлены.
Применение у пациентов с нарушением функции почек.
- Безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов с нарушением функции почек не установлены.
Применение у пациентов с нарушением функции печени.
- Безопасность и эффективность препарата Мабтера у пациентов с нарушением функции печени не установлены.
Шприцы и иглы
При п/к введении препарата Мабтера могут использоваться полипропиленовые или поликарбонатные шприцы, двухконцевые и инъекционные иглы из нержавеющей стали в силу совместимости материала с препаратом.
Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Утилизацию препарата Мабтера и расходных материалов следует проводить в соответствии с местными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами
Концентрат для приготовления раствора для инфузий
Препарат Ритуксимаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Раствор для подкожного введения
Препарат Мабтера не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.
Информация для данной статьи взята из инструкций к препаратам ритуксимаба:
- Ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора для инфузий
- Мабтера, раствор для подкожного введения