В виде монопрепарата:

• Софосбувир: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг
• Софосбувир-ТЛ: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг
• Совальди: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг
• Софбувир: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг

В комбинации с другими препаратами:

• Ледипасвир + Софосбувир
• Велпатасвир + Софосбувир

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B ВГС, необходимой для репликации вируса. Софосбувир – нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B-полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. В диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС, вызывая ее 50% ингибирование (IС50).

Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль соответственно, а значения ЕС50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоль. Среднее значение и стандартное отклонение (М±SD) ЕС50 софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило: 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11±0,029 мкмоль для генотипа 1b; 0,035±0,018 мкмоль для генотипа 2 и

0,085±0,034 мкмоль для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки крови человека.

Резистентность

В культуре клеток

Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной заменой S282T в регионе NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а). Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что замена S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99% по сравнению с ВГС дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В КИ у взрослых

По данным объединенного анализа из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках КИ III фазы, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неудачи или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) были получены у 221 из этих пациентов. Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни методом популяционного секвенирования. Замена S282T в регионе NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром в исследовании II фазы. У этого пациента исходно замены S282T составляли <1% и увеличились до >99% через 4 недели после окончания лечения, что привело к 13,5-кратному изменению значения ЕС50 софосбувира и снижению способности вируса к репликации. Замена S282T возвратилась к дикому типу в течение последующих 8 недель и больше уже не определялась методом глубокого секвенирования через 12 недель после прекращения терапии.

Две замены в регионе NS5B, L159F и V321A были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ III фазы. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими заменами не было обнаружено. Кроме того, замены S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения

Взрослые

Исходные последовательности NS5B определялись методом популяционного секвенирования у 1292 пациентов, принимавших участие в КИ III фазы. Замена S282T не определялась ни у одного пациента с имеющейся исходной последовательностью. При анализе влияния исходных полиморфизмов ВГС на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС и эффективностью лечения.

Дети

Наличие вариантов NS5B, ассоциированных с резистентностью, не влияло на исход лечения. Все пациенты, у которых исходно определялись ассоциированные с резистентностью варианты в регионе нуклеозидной полимеразы NS5B, достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО) после лечения софосбувиром.

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие замену S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с заменами L159F и L320F в регионе полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении замен, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Препарат показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет.

• Гиперчувствительность к софосбувиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Декомпенсированный цирроз печени, если препарат СОФОСБУВИР-ТЛ применяют в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином или с рибавирином (безопасность и эффективность не установлены); см. также противопоказания к применению пэгинтерферона альфа и рибавирина в инструкциях по медицинскому применению соответствующих препаратов.
• Пациентам, получающим сильные индукторы Р-гликопротеина (Р-gp) в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и зверобой продырявленный [Hypericum perforatum]). Одновременное применение может значительно снижать плазменную концентрацию софосбувира и приводить к снижению эффективности препарата СОФОСБУВИР-ТЛ (см. раздел 4.5).

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований на животных не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином

Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин- пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел 4.4). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Лактация

Неизвестно, проникает ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные доклинических исследований фармакокинетики свидетельствуют об экскреции метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В доклинических исследованиях не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

• Лечение препаратом СОФОСБУВИР-ТЛ должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
• Внутрь, во время приема пищи.
• Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не следует разжевывать или разламывать в связи с неприятным вкусом действующего вещества.

Режим дозирования

• Рекомендуемая доза препарата для взрослых и детей от 12 до 18 лет составляет 1 таблетка один раз в сутки.
• Препарат СОФОСБУВИР-ТЛ должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.
• Монотерапия софосбувиром не рекомендуется. Также см. инструкции по медицинскому применению лекарственных препаратов, применяемых совместно с софосбувиром.
• Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с софосбувиром, и длительность комбинированной терапии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с софосбувиром, и длительность комбинированной терапии для взрослых пациентов и пациентов детского возраста от 12 лет и старше

* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

^a Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии софосбувиром, рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел 4.4).

^b Следует рассмотреть возможность потенциального увеличения продолжительности лечения с 12 недель до 24 недель, особенно для подгрупп пациентов, у которых имеются один или несколько факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, наличие не-СС-аллеля гена IL28B, отсутствие ответа на предшествующее лечение пэгинтерфероном альфа и рибавирином).

^c Для взрослых пациентов доза рибавирина определяется исходя из массы тела пациента (<75 кг = 1000 мг и ≥75 кг = 1200 мг); препарат принимают внутрь во время еды в два приема.

^d Рекомендованные дозы рибавирина для детей 12 лет и старше см. в таблице 2.

^e См. ниже подраздел «Особые группы пациентов» («Пациенты, ожидающие трансплантацию печени»).

• Пациентам детского возраста 12 лет и старше рекомендуется принимать рибавирин внутрь во время еды в два приема следующим образом (табл. 2).

Таблица 2. Рекомендованные дозы рибавирина в комбинации с софосбувиром у детей, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), от 12 лет и старше

* Суточная доза рибавирина корректируется в зависимости от массы тела и принимается внутрь в виде разделенной на два приема дозы во время еды.

• Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С см. в разделе 4.4.

Корректировка дозы у взрослых пациентов

• Не рекомендуется снижать дозу софосбувира.
• Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа и у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием.
• Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа см. инструкции по медицинскому применению пэгинтерферона альфа.
• Если у пациента развилась серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если возможно, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится ее тяжесть.
• В таблице 3 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 3. Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с софосбувиром у взрослых пациентов

• После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг в сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг в сутки, однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной (1000–1200 мг в сутки).

Корректировка дозы у детей 12 лет и старше

• Снижение дозы софосбувира не рекомендуется.
• Если у пациента наблюдается серьезная нежелательная реакция, потенциально связанная с применением рибавирина, следует скорректировать дозу рибавирина или отменить препарат, если применимо, до прекращения нежелательной реакции или уменьшения степени тяжести реакции.
• Рекомендации по коррекции дозы рибавирина или его отмене см. в инструкции по применению рибавирина.

Отмена терапии у взрослых и детей 12 лет и старше

• Если полностью прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с софосбувиром, следует отменить и терапию софосбувиром (см. раздел 4.4).

Пропуск приема препарата или возникновение рвоты

• Если опоздание в приеме софосбувира составило менее 18 часов, пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.
• Если опоздание в приеме софосбувира составило более 18 часов, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.
• Необходимо информировать пациента, что прием двойной дозы не рекомендуется.
• Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема софосбувира, необходимо принять еще одну дозу препарата.
• Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема софосбувира, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

• Не требуется корректировать дозу препарата у пожилых пациентов.

Почечная недостаточность

• Не требуется корректировать дозу софосбувира у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести.
• Данные по безопасности применения софосбувира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, ограниченны.
• Cофосбувир может применяться у данных групп пациентов без коррекции дозы, когда другие подходящие варианты лечения недоступны (см. разделы 4.4, 4.8 и 5.2).

Печеночная недостаточность

Не требуется корректировать дозу софосбувира у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по классификации Чайлд‒Пью‒Туркотт) (см. раздел 5.2). Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлены (см. раздел 4.3).

Пациенты, ожидающие трансплантацию печени

• При определении длительности применения софосбувира у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения польза‒ риск для конкретного пациента.

Взрослые пациенты, перенесшие трансплантацию печени

• Терапия софосбувиром в комбинации с рибавирином в течение 24 недель показана к применению у пациентов, перенесших трансплантацию печени.
• Рекомендуется принимать рибавирин в начальной дозе, соответствующей 400 мг, внутрь в два приема во время еды.
• При хорошей переносимости начальной дозы ее можно увеличить вплоть до максимальной ‒ 1000‒1200 мг в сутки (1000 мг для пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥75 кг).
• При плохой переносимости начальной дозы рибавирина ее необходимо снизить в соответствии с клиническими показателями на основании значения уровня гемоглобина (см. раздел 5.1).

Дети

• Безопасность и эффективность терапии софосбувиром у детей до 12 лет не установлены.

Софосбувир ‒ нуклеотидное пролекарство. После приема софосбувир быстро абсорбируется и подвергается выраженному пресистемному метаболизму в печени и кишечнике. Внутриклеточное гидролитическое расщепление пролекарства катализируется ферментами, включая карбоксилэстеразу 1; последовательное фосфорилирование, катализируемое нуклеотидными киназами, приводит к формированию фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата. Преимущественным неактивным метаболитом, циркулирующим в крови, является GS-331007, составляющий более 90% связанной с препаратом системной экспозиции и образующийся в результате последовательных биохимических путей, идущих параллельно с образованием активного метаболита. Исходный софосбувир составляет около 4% связанной с препаратом системной экспозиции (см. раздел 5.2). В исследованиях клинической фармакологии в целях фармакокинетического анализа исследовали как софосбувир, так и GS-331007.

В отличие от GS-331007, софосбувир является субстратом переносчика Р-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами Р-gp в кишечнике (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин и зверобой продырявленный [Hypericum Perforatum]), могут значительно снижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности софосбувира, поэтому их применение одновременно с софосбувиром противопоказано (см. раздел 4.3). Лекарственные препараты, относящиеся к умеренным индукторам Р-gp в кишечнике (например, модафинил, окскарбазепин и рифапентин), могут снижать концентрацию

софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение таких лекарственных препаратов с софосбувиром не рекомендуется (см. раздел 4.4).

Совместное применение софосбувира с лекарственными препаратами ‒ ингибиторами Р-gp и/или BCRP может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного повышения концентрации GS-331007. Таким образом, софосбувир можно применять одновременно с ингибиторами Р-gp и/или BCRP.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-gp и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет (см. раздел 5.2).

Пациенты, получающие терапию антагонистами витамина K

Поскольку при совместном применении с софосбувиром может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО).

Влияние терапии противовирусными препаратами прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменение функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия для выведения ВГС из организма может оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина).

Другие взаимодействия

В таблице 4 приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен (↔), увеличен (↑) или уменьшен (↓) по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 4. Взаимодействия между софосбувиром и другими лекарственными препаратами

NA – отсутствует/неприменимо.

^a Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1,00.

^b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах.

^c Сравнение на основе исторического контроля.

^d Применялся в виде препарата Атрипла^®.

^e Граница биоэквивалентности 80–125%.

^f Граница эквивалентности 70–143%.

Общие

Софосбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с софосбувиром, софосбувир также должен быть отменен (см. раздел 4.2). Перед началом применения софосбувира следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном до 2 недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают софосбувир, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 часов после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее 2 недель лечения. Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием софосбувира. Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Пациенты с коинфекцией ВГС/вирусом гепатита В (ВГВ)

Сообщалось о реактивации ВГВ в ходе терапии противовирусными препаратами прямого действия или после ее проведения, в некоторых случаях с летальным исходом. До начала терапии всем пациентам необходимо проводить скрининг на ВГВ. Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ имеют риск реактивации ВГВ, и, в связи с этим, им необходимы наблюдение и терапия, соответствующие текущим национальным рекомендациям.

Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение

Не проводилось клинических исследований (КИ) III фазы софосбувира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения таких пациентов требует обсуждения, возможно, увеличения продолжительности лечения с 12 недель до 24 недель, особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или несколько факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию препаратами на основе интерферона (например, прогрессирующий фиброз/цирроз, высокая вирусная нагрузка на исходном уровне, негроидная раса, наличие не-СС-аллеля гена IL28B).

Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 5 или 6

Объем данных КИ в поддержку применения софосбувира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона

Режимы терапии софосбувиром без интерферона у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита С

Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации превышает риск согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Беременность и одновременное применение рибавирина

В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени согласно рекомендациям по применению рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Одновременное применение с умеренными индукторами Р-gp

Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-gp в кишечнике (например, модафинил, окскарбазепин и рифапентин), могут снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Совместное назначение таких лекарственных препаратов с софосбувиром не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Применение у пациентов с сахарным диабетом

У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита С. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и, при необходимости, менять лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале противовирусной терапии прямого действия.

Почечная недостаточность

Данные по безопасности применения софосбувира у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, ограниченны. Софосбувир может применяться у данных групп пациентов без коррекции дозы, когда другие подходящие варианты лечения недоступны (см. разделы 4.8 и 5.2). При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин смотрите также инструкцию по медицинскому применению рибавирина (см. раздел 5.2).

Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. При появлении указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и работа с механизмами.