• Ставудин: капсулы (30 мг, 40 мг)
• Стаг: капсулы (30 мг, 40 мг)

Ставудин — противовирусное средство, синтетический аналог нуклеозида тимидина, подавляет репликацию ВИЧ в культивируемых клетках человека. После попадания в клетку ставудин под действием клеточных ферментов превращается в активный метаболит ставудинтрифосфат, который подавляет активность обратной транскриптазы ВИЧ за счет конкуренции с природным субстратом тимидинтрифосфатом. Благодаря отсутствию в молекуле 3′-гидроксильных групп, необходимых для построения ДНК, ставудина трифосфат ингибирует синтез вирусной ДНК. Наряду с обратной транскриптазой, клеточная ДНК-полимераза также чувствительна к ингибированию ставудинтрифосфатом, в то время как для ингибирования клеточных ДНК- полимераз а и требуются количества ставудина, в 4000 и 40 раз (соответственно) превышающие

количество ставудина, приводящего к ингибированию обратной транскриптазы.

Изучение ингибирующей активности ставудина в комбинации с зидовудином показало, что оба препарата фосфорилируются клеточной тимидинкиназой. Однако, превращение зидовудина в активную форму происходит быстрее, чем превращение ставудина в активный метаболит ставудинтрифосфат. В связи с этим комбинированное лечение этими препаратами не рекомендуется.

Резистентность и перекрестная резистентность

Чувствительность к ставудину изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, получавших ставудин. Выявлено снижение чувствительности к ставудину после длительного курса лечения; при этом обнаружено несколько случаев множественной резистентности к аналогам нуклеозидов. Наблюдались также случаи перекрестной резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. Так, длительное лечение ставудином может индуцировать или поддерживать резистентность к зидовудину. При наличии мутаций гена ВИЧ-1 (особенно M41L и Т215У) в результате лечения аналогами нуклеозидов назначение ставудина не рекомендуется.

• Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии в случае, когда другие антиретровирусные препараты не могут быть использованы.

Продолжительность терапии препаратом Ставудин должна быть ограничена максимально коротким промежутком времени.

• повышенная чувствительность к ставудину или любому другому компоненту препарата;
• дети с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы);
• одновременное применение с гидроксимочевиной;
• одновременное применение с зидовудином;
• одновременное применение с диданозином из-за возможности развития серьезных и/или угрожающих жизни нежелательных явлений, в частности лактоацидоза, нарушения функции печени, панкреатита, периферической нейропатии;
• при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);
• период грудного вскармливания;
• пациенты с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

С осторожностью

• Нарушения функции печени, включая хронический гепатит в активной стадии;
• периферическая нейропатия в анамнезе, панкреатит в анамнезе, совместное применение с доксорубицином и рибавирином.

Беременность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения ставудина  у беременных женщин не проводилось. Сообщалось о случаях лактоацидоза у беременных пациенток, получавших комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами. Использовать ставудин в составе комбинированной терапии во время беременности следует только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией. Клинический опыт применения ставудина ограничен у беременных женщин, но были сообщения о врожденных пороках и выкидышах. Пациентки, принимающие ставудин во время беременности, должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным развитием лактоацидоза/ стеатоза печени.

Грудное вскармливание

Данных о проникновении ставудина в грудное молоко нет. В связи с невозможностью исключить риск побочных эффектов для ребенка и риск передачи инфекции от матери грудному ребенку, рекомендуется прекратить грудное вскармливание во время лечения препаратом.

В исследованиях на крысах не было отмечено случаев неблагоприятного влияния на фертильность при использовании дозы ставудина, в 216 раз превышающей рекомендуемую терапевтическую дозу.

• Внутрь.
• Для обеспечения оптимального всасывания ставудин должен приниматься натощак (по крайней мере за 1 час до еды).
• Если это невозможно, то допускается прием препарата с небольшим количеством пищи.
• Если проглатывание капсул затруднено, следует аккуратно открыть капсулу и принять содержимое с небольшим количеством пищи.
• Терапия должна назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.
• У пациентов, начинающих лечение ставудином, продолжительность терапии должна быть ограничена максимально коротким промежутком времени с последующим переходом на соответствующую альтернативную схему лечения, когда это возможно.
• Необходимо часто оценивать состояние пациентов, продолжающих прием ставудина, и переводить их на соответствующую альтернативную схему лечения, когда это возможно.
• Доза зависит от массы тела пациента.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

Особые группы пациентов

Применение при нарушении функции печени

• У пациентов с печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.

Применение при нарушении функции почек

• Рекомендуемые дозы с учетом массы тела приведены в таблице ниже.

Пожилые пациенты.

• Не проводилось специальных исследований касательно применения ставудина у пациентов старше 65 лет.

Периферическая нейропатия

• При развитии симптомов периферической нейропатии (длительное онемение, шум в ушах, боли в сrупнях и/или кистях) пациенты должны быть переведены на соответствующую альтернативную схему лечения, когда это возможно.
• При невозможности перевода на альтернативную схему лечения принимают решение о снижении дозы ставудина, одновременно контролируя симптомы периферической нейропатии и поддерживая удовлетворительное подавление вируса.
• Возможные преимущества от снижения дозы должны соотноситься в каждом конкретном случае с риском внутриклеточной концентрации ставудина.

Комбинация ставудина с диданозином противопоказана, поскольку оба препарата обладают высоким риском митохондриальной токсичности (см. раздел «Противопоказания»).

Ставудин не рекомендуется применять одновременно с препаратом зидовудин, поскольку зидовудин может полностью ингибировать внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Следует соблюдать осторожность при совместном применении ставудина с доксорубицином и рибавирином, так как доксорубицин и рибавирин в условиях in vitro также ингибируют фосфорилирование ставудина.

При комбинированной терапии ставудином с диданозином, ламивудином или нелфинавиром фармакокинетических взаимодействий между ставудином и этими препаратами не наблюдалось.

Ставудин не ингибирует основные изоформы цитохрома Р450 (СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19, CYP2D6 и СУРЗА4), поэтому взаимодействия ставудина с препаратами, метаболизирующимися при помощи данных ферментов, маловероятны.

Ставудин не связывается с белками крови, что указывает на малую вероятность фармакокинетических взаимодействий с препаратами, связывающимися с белками плазмы. Специальные исследования лекарственных взаимодействий ставудина и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, таких как эфавиренз или невирапин, не проводились, однако в связи с тем, что ставудин метаболизируется посредством других путей метаболизма, клинически существенных взаимодействий ставудина с данными препаратами не ожидается. Поскольку ставудин активно выводится путем канальцевой секреции, возможно взаимодействие с другими подобными препаратами, например, с триметопримом. Вместе с тем не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном приеме с ламивудином.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключить этот риск полностью нельзя. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными рекомендациями.

Ставудин следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском развития периферической нейропатии и периферической нейропатией в анамнезе.

Периферическая нейропатия является серьезным, дозозависимым побочным эффектом применения ставудина, чаще он наблюдается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ­ инфекцией, с периферической нейропатией в анамнезе, а также при применении в комбинации с нейротоксичными препаратами, включая диданозин. Случаи периферической нейропатии, иногда серьезной, отмечались у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших гидроксикарбамид в комбинации с антиретровирусными препаратами, включая диданозин и/или ставудин. Следует вести тщательное наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления таких признаков периферической нейропатии, как онемение, покалывание и болезненность в кистях рук и стопах. При появлении этих симптомов лечение следует немедленно прекратить. Обычно при своевременном прекращении терапии симптомы нейропатии исчезают, в этом случае лечение можно возобновить. Иногда после отмены лечения признаки нейропатии не исчезают, а, напротив, временно усиливаются.

Панкреатит различной степени тяжести, вплоть до летального исхода, был зарегистрирован у пациентов, получающих терапию комбинацией ставудин + диданозин или ставудин + диданозин + гидроксикарбамид. Риск рецидива повышен у пациентов с панкреатитом в анамнезе: панкреатит при лечении ставудином отмечался у 5% пациентов с панкреатитом в анамнезе и у 2% — без панкреатита в анамнезе.

При появлении симптомов панкреатита комбинированное лечение ставудина с диданозином и другими препаратами, оказывающими токсическое действие на поджелудочную железу, должно быть прекращено. Возобновление терапии ставудином после подтверждения диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью, пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, применение, и диданозина и гидроксикарбамида следует исключить.

Лактоацидоз, иногда с летальным исходом, как и при применении других нуклеозидных аналогов, нечасто отмечался при применении ставудина. Факторами риска являются женский пол, ожирение и длительное использование нуклеозидных аналогов. Лактоацидоз с летальным исходом был зарегистрирован у беременной женщины при лечении ставудином и диданозином в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Обычно признаки лактоацидоза появляются через несколько месяцев после начала терапии. Ставудин следует применять с особой осторожностью у пациентов с повышенным риском развития нарушений функции печени (гепатомегалия, гепатит, печеночный стеатоз, употребление алкоголя). Пациенты с сочетанным гепатитом С, принимающие интерферон альфа и рибавирин, подвергаются особому риску.

Признаками развития симптоматической гиперлактатемии или лактоацидоза могут быть общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боль в брюшной полости, внезапное необъяснимое снижение массы тела), симптомы со стороны дыхательной системы (учащенное дыхание, одышка), мышечная слабость (чаще связана с симптоматической гиперлактатемией или синдромом лактоацидоза, в редких случаях отмечалась при лечении ставудином). При появлении описанных симптомов или получении лабораторного подтверждения лактоацидоза или выраженной гепатотоксичности следует прекратить лечение препаратом.

Нарушения функции печени

Гепатит и печеночная недостаточность, иногда с летальным исходом, наблюдались у пациентов, получавших ставудин. Гепатотоксичность и печеночная недостаточность, в отдельных случаях с летальным исходом, наблюдались у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты в комбинации с гидроксимочевиной. Большинство летальных случаев отмечалось при комбинированной терапии гидроксимочевиной, диданозином и ставудином, поэтому применения данной схемы следует избегать. При применении комбинации антиретровирусных препаратов, а также при назначении ставудина пациентам с ранее выявленными заболеваниями печени, включая хронический активный гепатит, следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос об отмене или временной приостановке лечения. При сопутствующей терапии гепатита В или С с применением других лекарственных средств следует внимательно изучить инструкции по их применению. Пациенты с хроническими гепатитами В и С, принимающие антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска в плане развития тяжелых и угрожающих жизни побочных эффектов со стороны печени. В случае быстрого повышения активности печеночных трансаминаз (АЛТ/АСТ более чем в 5 раз превышает норму, ВГН) необходимо немедленно отменить прием препарата ставудин, а также других сопутствующих гепатотоксичных препаратов.

Нарушения функции почек

Применение ставудина противопоказано у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (для данной лекарственной формы).

Перераспределение жировой клетчатки

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, отмечались случаи перераспределения/ аккумуляции жировой клетчатки (липодистрофия/ липоатрофия), что проявлялось ожирением по центральному типу, увеличением количества жировой клетчатки в дорсоцервикальной зоне («буйволиный горб»), уменьшением количества жировой клетчатки конечностей и лица, увеличение груди, «кушингоидное лицо». В рандомизированных сравнительных клинических исследованиях выявлено, что у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусной терапии, липодистрофия/липоатрофия отмечаются чаще при лечении ставудином, чем при назначении других аналогов нуклеозидов (тенофовира или абакавира).

Данные явления носят кумулятивный характер, усиливаясь по мере длительности применения ставудина.

Выраженность липодистрофии у пациентов, принимавших ставудин, уменьшается при переводе их на лечение тенофовиром или абакавиром; однако, клинические проявления липоатрофии при этом не уменьшаются. В каждом конкретном случае следует учитывать соотношение риска развития липодистрофии/липоатрофии и пользы от лечения ставудин­ содержащими схемами; при высокой степени риска следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных схем лечения. Необходим тщательный мониторинг симптомов липодистрофии/липоатрофии у всех пациентов, принимающих ставудин.

Высокий риск развития липодистрофии ассоциирован с индивидуальными факторами (пожилой возраст), длительным применением антиретровирусной терапии, с метаболическими расстройствами. Необходимо измерять уровень липидов натощак и глюкозы в крови. Пациенты должны подвергаться тщательному клиническому наблюдению, и при появлении симптомов липодистрофии/липоатрофии переводиться на альтернативные схемы лечения.

Неврологические нарушения

В редких случаях при использовании комбинированной антиретровирусной терапии с применением ставудина развивается мышечная слабость. В большинстве подобных случаев отмечались симптоматическая гиперлактатемия или лактоацидоз.

Симптомы мышечной слабости могут маскироваться сходными клиническими признаками синдрома Гийена — Барре (включая дыхательную недостаточность). При появлении мышечной слабости лечение следует прекратить.

Симптомы могут сохраниться или ухудшиться после прекращения терапии.

Остеонекроз

Случаи остеонекроза отмечались у пациентов, принимавших ставудин, особенно при длительном лечении антиретровирусными препаратами. В этиологии остеонекроза важную роль играют такие факторы, как лечение глюкокортикостероидами, злоупотребление алкоголем, выраженная иммуносупрессия, ожирение.

Пациенты должны обратиться к лечащему врачу при появлении болей и тугоподвижности в суставах.

Митохондриальная дисфункция

В условиях in vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Есть сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или сразу после рождения. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и гиперлипаземия. Дети, получающие терапию нуклеозидами и нуклеозидными аналогами в утробе матери, даже ВИЧ-негативные, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и быть полностью обследованными на предмет возможной митохондриальной дисфункции в случае появления соответствующих симптомов.

Отмечались также более поздние проявления данного нарушения: гипертонус мускулатуры, судороги, аномалии поведения.

Пациенты старше 65 лет

Следует тщательно наблюдать за пожилыми пациентами при назначении им лечения ставудином, так как они представляют группу повышенного риска развития периферической нейропатии; кроме того, у данной возрастной группы в среднем выше частота нарушений функции почек, что следует учитывать при назначении ставудина.

Специальные клинические исследования на популяции пациентов старше 65 лет не проводились.

Синдром восстановления иммунитета отмечался у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе при ставудином. У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительная реакция на присутствующие в организме малоактивные или остаточные резистентные патогенные микроорганизмы, что может значительно ухудшить общее состояние пациента или усилить симптомы заболевания. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованную или очаговую микобактериальную инфекцию, а также пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью своевременного выявления любых воспалительных заболеваний и их лечения.

Отмечались случаи аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникавшие при восстановлении иммунитета, однако время начала развития таких заболеваний варьировалось у разных пациентов и могло наступать через много месяцев после начала терапии.

Не рекомендуемые комбинации

Отмечались случаи развития панкреатита (угрожающего и не угрожающего жизни) и периферической нейропатии у пациентов с ВИЧ, принимающих ставудин совместно с гидроксимочевиной и диданозином. У таких пациентов также очень часты нарушения функции печени со смертельным исходом. В пострегистрационных исследованиях у пациентов, принимающих антиретровирусные препараты и гидроксимочевину отмечались случаи гепатотоксичности и печеночной недостаточности со смертельным исходом.

Исходя из указанной информации, не следует назначать гидроксимочевину при лечении ВИЧ- инфекции.

Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав препарата

Лактоза

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 40 мг, то есть по сути не содержит натрия.

Красители

Препарат содержит красители солнечный закат желтый E110 и азорубин Е122, которые могут вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность управлять автомобилем и опасными механизмами не изучалось. Если пациент отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих быстроты психомоторных реакций.