Тафамидис является принципиально новым селективным стабилизатором транстиретина (ТТ). Тафамидис с отрицательной кооперативностью связывается с двумя тироксинсвязывающими участками ТТ в нативной (тетрамерной) форме, что предотвращает диссоциацию комплекса на мономеры и замедляет амилоидогенез. Ингибирование диссоциации тетрамерных форм ТТ обосновывает целесообразность применения тафамидиса для замедления прогрессирования транстиретинового амилоидоза, главным образом, семейной транстиретиновой амилоидной полинейропатии (ТТ-СТАП).

Анализ стабилизации ТТ использовался в качестве фармакодинамического маркера для оценки стабильности тетрамера ТТ в условиях денатурации.

Тафамидис стабилизировал как немутантный тип ТТ-тетрамера, так и тетрамеры 10 вариантов ТТ, в рамках клинических исследований, после ежедневного однократного применения тафамидиса в дозе 20 мг. Также тафамидис стабилизировал дополнительные

25 вариантов ТТ-тетрамера в исследованиях ех vivo, в совокупности демонстрируя стабилизацию 36 амилоидогенных генотипов ТТ.

Было установлено, что такие параметры, как возраст, пол, расовая принадлежность, модифицируемый индекс массы тела, вариация гена ТТ, тяжесть и длительность заболевания не влияют на фармакодинамику тафамидиса.

Безопасность и эффективность тафамидиса в дозе 20 мг ежедневно оценивалась в ходе мультицентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо контролируемого исследования с общим количеством пациентов 128. Через 18 месяцев лечения, группа пациентов, принимавших тафамидис, продемонстрировала отсутствие прогрессии заболевания по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. Также, в первой группе пациентов наблюдалось меньшее снижение общего качества жизни по сравнению с группой плацебо

Тафамидис является селективным стабилизатором транстиретина (TTR). Тафамидис связывается с ТТР в участках связывания тироксина, стабилизируя тетрамер и замедляя диссоциацию на мономеры     фактор, ограничивающий скорость, в процессе амилоидогенеза.

Фармакодинамические эффекты

Транстиретиновый амилоидоз — это тяжелое инвалидизирующее заболевание, вызываемое накоплением в тканях различных нерастворимых фибриллярных белков, или амилоида, в количестве, достаточном для нарушения нормального функционирования. Диссоциация тетрамера транстиретина на мономеры является фактором, ограничивающим скорость, в патогенезе транстиретинового амилоидоза. Свернутые мономеры подвергаются частичной денатурации для образования альтернативно свернутых мономерных амилоидогенных промежуточных продуктов. Эти промежуточные вещества впоследствии неправильным образом собираются в растворимые олигомеры, профиламенты, филаменты и амилоидные фибриллы. Тафамидис связывается с отрицательной кооперативностью с двумя участками связывания тироксина на нативной тетрамерной форме транстиретина, что препятствует диссоциации на мономеры. Ингибирование диссоциации тетрамеров ТТР обосновывает применение тафамидиса у пациентов с транстиретиновой амилоидной кардиомиопатией (АТТR-КМП).

Анализ стабилизации ТТР использовался в качестве фармакодинамического маркера и для оценки стабильности тетрамера ТТР.

Тафамидис стабилизировал как тетрамер ТТР дикого типа, так и тетрамеры 14 клинически испытанных вариантов ТТР после приема тафамидиса один раз в сутки. Тафамидис также стабилизировал тетрамер ТТР для 25 вариантов, испытанных ех vivo, демонстрируя тем самым стабилизацию 40 амилоидогенных генотипов ТТР.

В многоцентровом международном двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании стабилизация ТТР наблюдалась в месяц 1 и сохранялась до месяца 30.

Биомаркеры, ассоциированные с сердечной недостаточностью (NT-proBNP и тропонин 1), указывали в пользу тафамидиса относительно плацебо.

• Виндакель показан для лечения транстиретинового амилоидоза у взрослых с клинически выраженной полинейропатией с целью задержки развития нарушений в периферических нервах.

• Препарат Виндамэкс показан для лечения транстиретинового амилоидоза, обусловленного транстиретином дикого типа или наследственной формой заболевания, у взрослых пациентов с кардиомиопатией (АТТR-КМП).

• гиперчувствительность к тафамидису или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата;
• беременность, период грудного вскармливания;
• врожденная непереносимость фруктозы;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

Препарат Виндакель следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

• гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

С осторожностью

Препарат Виндамэкс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Беременность

Не рекомендуется применение тафамидиса в период беременности, а также у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не использующих контрацептивы.

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения, а также в течение одного месяца после завершения лечения тафамидисом.

Информация об опыте применения тафамидиса в период беременности отсутствует. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Период грудного вскармливания

Влияние тафамидиса на детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получающих терапию тафамидисом, не изучалось. Однако в доклинических исследованиях было установлено, что тафамидис проникает в молоко кормящих крыс. Не получено никаких клинических данных, которые бы свидетельствовали о проникновении тафамидиса в женское грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Женщины, получающие тафамидис, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям.

Фертильность

Согласно результатам доклинических исследований, тафимидис не оказывал отрицательного влияния на репродуктивную функцию и фертильность.

Женщины, способные к деторождению

Женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Виндамэкс и, вследствие продолжительного периода полувыведения, в течение одного месяца после завершения лечения.

Беременность

Данные по применению препарата Виндамэкс у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Препарат Виндамэкс не рекомендуется применять во время беременности, а также женщинам способным к деторождению, и не использующих контрацептивы.

Период грудного вскармливания

Доступные данные у животных показали, что тафамидис проникает в грудное молоко. Нельзя искmочить риск для новорожденного/младенца. Препарат Виндамэкс не следует принимать во время грудного вскармливания.

Фертильность

В доклинических исследованиях отрицательного влияния на репродуктивную функцию не наблюдалось.

• Рекомендуемая доза препарата Виндакель составляет 20 мг, внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.
• Капсулу следует принимать целиком. Не следует разжевывать, разламывать или разрезать капсулу.
• В случае пропуска дозы препарата, пациент должен принять пропущенную дозу сразу же после того, как вспомнит о пропуске. Однако если наступило время приема следующей дозы, принимать пропущенную дозу не следует; пациент должен принять следующую дозу согласно обычному графику приема. Не следует принимать двойную дозу.

Применение у детей

• Виндакель не должен применяться у детей, поскольку транстиретиновая амилоидная полинейропатия не встречается в этой группе пациентов.

Применение у пациентов пожилого возраста

• Данные о применении препарата у пациентов пожилого возраста крайне ограничены.
• У пациентов пожилого возраста (в возрасте ≥65 лет) коррекции дозы препарата не требуется.

Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени

• У пациентов с нарушениями функции почек или с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.
• Тафамидис не исследовался у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому его следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.

• Лечение следует начинать под контролем врача, имеющего опыт оказания медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией.
• Если у пациента имеется специфический медицинский анамнез или признаки сердечной недостаточности или кардиомиопатии, этиологический диагноз должен устанавливаться врачом, обладающим знаниями по оказанию медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией, для того, чтобы подтвердить АТТR-КМП и исключить АL-амилоидоз до начала приема тафамидиса при помощи соответствующих инструментов оценки, таких как сцинтиграфия с остеотропными радиофармацевтическими препаратами и анализы крови/мочи и/или гистологическое исследование биоптатов, а также генотипирование транстиретина (ТТР) для того, чтобы охарактеризовать процесс как дикий тип или наследственный.

Режим дозирования

• Рекомендуемая доза препарата Виндамэкс составляет одну капсулу 61 мг тафамидиса внутрь один раз в сутки.

Способ применения

• Для приема внутрь.
• Капсулы следует глотать целиком, не измельчая и не разрезая. Препарат Виндамэкс можно принимать в независимости от приема пищи.
• Виндамэкс 61 мг (тафамидис) соответствует 80 мг тафамидиса меглюмина. Тафамидис и тафамидис меглюмин не являются взаимозаменяемыми в пересчете на мг.
• Применение Виндамэкса следует начинать как можно раньше в течение заболевания, когда клиническая польза в отношении прогрессирования заболевания может быть более очевидной. В то же время, если обусловленное амилоидом повреждение сердца является более выраженным, как в случае класса III по NYHA, решение о начале или продолжении терапии должно приниматься на усмотрение врача, обладающего знаниями по оказанию медицинской помощи пациентам с амилоидозом или кардиомиопатией. Имеются ограниченные клинические данные у пациентов с классом IV по NYHA.
• Если после приема препарата возникает рвота, и в рвотных массах обнаруживается неповрежденная капсула Виндамэкса, то при возможности следует принять дополнительную дозу Виндамэкса. Если капсула не обнаружена, то нет необходимости принимать дополнительную дозу и следует вернуться к обычному режиму приема препарата на следующий день.

Особые группы пациентов

Применение у детей

• Значимые данные по применению препарата Виндамэкс у пациентов детского возраста отсутствуют.
• Препарат Виндамэкс не следует применять у пациентов детского возраста в связи с отсутствием данных.

Применение у пациентов пожилого возраста

• У пациентов пожилого возраста (в возрасте 65 лет) коррекции дозы препарата не требуется (смотрите раздел «Фармакокинетика»).

Применение у пациентов с нарушением функции почек или печени

• У пациентов с нарушениями функции почек или с нарушениями функции печени легкой или средней степени коррекции дозы препарата не требуется.
• Доступны ограниченные данные о пациентах с тяжелым нарушением функции почек (при клиренсе креатинина меньше или равном 30 мл/мин).
• Применение препарата Виндамэкс не изучалось у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому его следует применять с осторожностью в этой группе пациентов.

В ходе клинического исследования среди здоровых добровольцев тафамидис не индуцировал и не ингибировал изофермент СУРЗА4. Исследования in vitгo также показали, что тафамидис не оказывает значительного индуцирующего или ингибирующего воздействия на изоферменты СУР1А2, СУРЗА4, СУРЗА5, СУР2В6, СУР2С8, СУР2С9, СУР2С19 и СУР2D6.

Согласно результатам исследований in vitгo, маловероятно лекарственное взаимодействие тафамидиса в клинически значимых дозах с субстратами уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), переносчиков Р-гликопротеина, переносчиков органических анионов (ОАТ1 и ОАТЗ) или полипептидных переносчиков органических анионов (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ).

Тем не менее, в исследованиях in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и может увеличивать системную экспозицию субстратов этого переносчика (например, метотрексата, розувастатина и иматиниба).

Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков захвата ОАТ1 и ОАТЗ (переносчики органических анионов). При нахождении в организме в клинически значимых концентрациях он может взаимодействовать с субстратами этих переносчиков  (например, с нестероидными противовоспалительными препаратам, с буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром, адефовиром, цидофовиром, зидовудином и зальцитабином).

Исследования влияния других лекарственных препаратов на тафамидис не проводились.

При однократном приеме мидазолама (субстрата изофермента СУРЗА4) в дозе 7,5 мг до и после 14-дневного курса приема тафамидиса в дозе 20 мг 1 р/сут значительного влияния на фармакокинетику мидазолама или на образование его активного метаболита (1- гидроксимидазолама) не наблюдалось. Общая системная экспозиция (AUC_0-∞) и общий клиренс (CL/F) мидазолама были эквивалентны до и после приема исследуемого препарата. Кроме того, тафамидис не индуцировал активность изофермента СУРЗА4 ни у мужчин, ни у женщин.

В ходе клинического исследования среди здоровых добровольцев тафамидис меглюмин в дозировке 20 мг не индуцировал и не ингибировал изофермент СУРЗА4 системы цитохрома Р450.

В исследованиях in vitro тафамидис ингибирует эффлюксный переносчик BCRP (белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistant protein)) при дозе тафамидиса 61 мг/сутки при ИК50 на уровне 1,16 мкМ, а также может вызывать межлекарственные взаимодействия при клинически значимых концентрациях с субстратами этого переносчика (например, метотрексат, розувастатин, иматиниб).

В клиническом исследовании среди здоровых участников экспозиция розувастатина, субстрата BCRP, увеличивалась примерно в 2 раза после многократного ежедневного приема 61 мг тафамидиса.

Аналогичным образом тафамидис ингибирует активность переносчиков захвата ОАТ1 и ОАТЗ (переносчики органических анионов) при ИК50 на уровне 2,9 мкМ и 2,36 мкМ соответственно; и при клинически значимых концентрациях он может вызывать межлекарственные взаимодействия с субстратами этих переносчиков (например, с нестероидными противовоспалительными препаратами, буметанидом, фуросемидом, ламивудином, метотрексатом, осельтамивиром, тенофовиром, ганцикловиром, адефовиром, цидофовиром, зидовудином и зальцитабином). На основании данных in vitro максимальные прогнозируемые изменения в AUC субстратов OAT1 и ОАТЗ, по результатам определений, были менее 1,25 для дозы 61 мг тафамидиса, следовательно, ожидается, что ингибирование тафамидисом переносчиков ОАT1 или ОАТЗ не будет приводить к клинически значимым взаимодействиям.

Исследования лекарственного взаимодействия тафамидиса с другими лекарственными препаратами не проводились.

Отклонения от нормы результатов лабораторных исследований

Тафамидис может снижать сывороточные концентрации общего тироксина без сопутствующего изменения свободного тироксина (Т4) или тиреотропного гормона (ТТГ). Это наблюдение в отношении общих значений тироксина, вероятно, может быть результатом снижения связывания тироксина с транстиретином (TTR) или его вытеснения из-за высокой аффинности связывания тафамидиса с рецептором тироксина TTR. Никаких соответствующих клинических результатов, соответствующих дисфункции щитовидной железы, не наблюдалось.

Клинических исследований о применении тафамидиса у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не проводилось. Эффективность и безопасность препарата Виндакель у пациентов, перенесших трансплантацию печени, не установлена.

Женщинам, способным к деторождению, следует использовать надлежащие методы контрацепции в период приема тафамидиса и продолжить применение надлежащего метода контрацепции на протяжении 1 месяца после прекращения лечения тафамидисом (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Тафамидис следует добавить к стандарту оказания медицинской помощи для пациентов с транстиретиновым амилоидозом. Врачам следует проводить наблюдение за пациентами и продолжать оценивать потребность пациента в ином лечении, включая необходимость трансплантации органа, как часть стандарта оказания медицинской помощи. В связи с отсутствием доступных данных в отношении применения тафамидиса при трансплантации органов, применение тафамидиса следует прекращать у пациентов, которым проводится трансплантация органа.

Может возникать повышение показателей функциональных печеночных проб и снижение уровня тироксина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Побочное действие»).

Этот лекарственный препарат содержит не более 44 мг сорбитола в каждой капсуле. Сорбитол является источником фруктозы.

Следует учитывать аддитивный эффект принимаемых одновременно препаратов, содержащих сорбитол (или фруктозу), а также потребление сорбитола (или фруктозы) с пищей.

Содержание сорбитола в лекарственных препаратах для перорального применения может повлиять на биодоступность других лекарственных препаратов для перорального применения при одновременном применении.

Исследований о влиянии тафамидиса на способность управлять автотранспортом не проводилось.

На основании фармакодинамического и фармакокинетического профиля можно полагать, что тафамидис не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.