• Терлипрессин, раствор для инъекций (1 мг, 0,2 мг)
• Реместип, раствор для внутривенного введения 0,1 мг/мл

Терлипрессин (N-триглицил-8-лизинвазопрессин) — синтетический полипептид — аналог вазопрессина, гормона задней доли гипофиза. В молекулу природного вазопрессина было внесено 2 изменения: аргинин в 8 положении заменен лизином, а к аминогруппе конечного цистеина присоединено 3 глициновых остатка.

Фармакологическое действие терлипрессина реализуется как сумма фармакологических эффектов его активных метаболитов.

Терлипрессин обладает выраженным сосудосуживающим и кровоостанавливающим действием.

Основным действием терлипрессина является сокращение артериол, вен и венул висцеральных органов, что приводит к уменьшению кровотока через печень и снижению давления в портальной системе.

Терлипрессин за счет сокращения артериол, вен и венул стимулирует сокращение гладкой мускулатуры пищевода, повышает тонус и усиливает перистальтику кишечника.

Усиливая тонус гладкой мускулатуры сосудов, терлипрессин также воздействует на гладкую мускулатуру матки, усиливая сократительную активность миометрия независимо от наличия беременности.

Согласно результатам доклинических и клинических исследований, терлипрессин преимущественно воздействует на гладкую мускулатуру внутренних органов, а также на кожу.

Сведения о наличии у терлипрессина антидиуретического действия отсутствуют.

• Кровотечения из желудочно-кишечного тракта и половых органов у взрослых: при варикозном расширении вен пищевода, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки; маточных кровотечениях (дисфункциональных в родах и при прерывании беременности);
• Местное введение (в ходе гинекологических операций на шейке матки);
• Кровотечения во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза;
• Гепаторенальный синдром I типа.

• Повышенная чувствительность к терлипрессину и вспомогательным веществам препарата;
• Беременность;
• Период грудного вскармливания;
• Септический шок с низким сердечным выбросом;
• Возраст до 18 лет.

С осторожностью

С особой осторожностью следует назначать препарат Реместип® пациентам пожилого возраста (старше 70 лет), с ишемической болезнью сердца, с нестабильной стенокардией и недавним острым инфарктом миокарда, выраженной артериальной гипертензией, с эпилепсией или судорожными приступами в анамнезе, дыхательной недостаточностью, заболеваниями сосудов головного мозга, коронарных или периферических сосудов (например, при распространенном атеросклерозе), с хронической почечной недостаточностью, с сахарным диабетом и ожирением, при септическом шоке (с нормальным или повышенным сердечным выбросом), при нарушениях ритма сердца, бронхиальной астме, при одновременном применении препарата Реместип(!!) с препаратами, удлиняющими интервал QT, при применении препарата с человеческим альбумином.

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует дополнительно соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с прогрессируещей почечной недостаточностью и тяжелым нарушением функции печени, в случае если было принято решение о назначении препарата (когда ожидаемая польза превышает возможный риск).

Применение препарата Реместип® при беременности противопоказано. Известно, что на ранних сроках беременности применение терлипрессина стимулирует сократительную активность матки и повышение давления в матке, что приводит к снижению маточного кровотока. Препарат Реместип® может оказывать негативное влияние на течение беременности и развитие плода.

Согласно результатам доклинического исследования, при приеме терлипрессина развивались спонтанные аборты, также обнаружены внутриутробные пороки развития.

Неизвестно, проникает ли терлипрессин в грудное молоко. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Учитывая, что нельзя исключить вероятность проникновения терлипрессина в грудное молоко и негативного воздействия на ребенка, при необходимости применения препарата Реместип® грудное вскармливание необходимо прекратить.

• Препарат Реместип® предназначен для внутривенного введения в виде болюсных инъекций или кратковременной инфузии, а также для пара- и/или интрацервикального введения при местном введении (в ходе гинекологических операций на шейке матки).
• В качестве альтернативы болюсной инъекции терлипрессин можно вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии с начальной дозой 20 мл (2,0 мг) в течение 24 ч и с увеличением до максимальной дозы — 120 мл (12,0 мг)/24 ч. В клинических исследованиях было показано, что введение терлипрессина в виде непрерывной внутривенной инфузии ассоциировано с более низкой частотой развития тяжелых нежелательных реакций, чем при внутривенном болюсном введении.

Кровотечения при варикозном расширении вен пищевода:

• 10 мл (1,0 мг) с интервалом 4-6 ч до остановки кровотечения и последующие 3-5 дней.
• Для предотвращения повторных кровотечений препарат отменяют только после полного отсутствия кровотечения в течение 24-48 ч.

Кровотечения из желудочно-кишечного тракта другой локализации:

• 10 мл (1,0 мг) с интервалом 4-6 ч.
• Препарат применяется при оказании первой медицинской помощи вне хирургического стационара при подозрении на кровотечение из верхней части ЖКТ.

Маточные кровотечения (дисфункциональные, в родах и при прерывапии беременности):

• внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1,0 мг) каждые 4-6 ч в зависимости от активности тканевых эндопептидаз.

Местное введение (в ходе гинекологических операций на шейке матки):

• 4 мл (0,4 мг) добавляется к 6 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводится пара- и/или интрацервикально.
• Время наступления эффекта — 5-10 минут.
• При необходимости доза может быть увеличена или введена повторно.

Кровотечение во время хирургического вмешательства на органах брюшной полости и малого таза:

• внутривенно струйно или капельно от 2 мл (0,2 мг) до 10 мл (1,0 мг) каждые 4-6 ч в зависимости от активности тканевых эндопептидаз.

Гепаторенальный синдром 1 типа:

• по 10 мл (1 мг) 3-4 раза в сутки.
• Лечение дллжно продолжаться до тех пор, пока не нормализуется концентрация креатинина в плазме крови (менее 1,30 мкмоль/л), в среднем, 10 дней.
• Если концентрация креатинина не снижается более ем на 30% в течение 3 дней, дальнейшее введение препарата нецелесообразно.

Особые группы пациентов

Пациенты с гепаторенальным синдромом 1 типа

Нарушение функции почек:

Следует избегать применения препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, то есть с исходным уровнем креатинина сыворотки крови 442 мкмолъ/л (5,0 мг/дл), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения функции печени

Следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, определяемым как острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) 3 степени и/или при показателе по шкале МELD (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) 39, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Не допускается смешивание препарата Реместип® с другими лекарственными средствами в одном шприце!

Не использовать раствор декстрозы (глюкозы) для разведения препарата!

Введение препарата Реместип® совместно с окситоцином или метилэргометрином усиливает сосудосуживающее и утеротоническое действие.

Реместип® усиливает антигипертензивный эффект неселективных бета-адреноблокаторов при портальной гипертензии.

Одновременное применение препарата Реместип® с препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (пропофол, суфентанил), может вызвать выраженную брадикардию и снижение сердечного выброса. Угнетение сердечной деятельности вызвано влиянием блуждающего нерва, опосредованного повышением артериального давления.

Терлипрессин может вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Реместип® совместно с препаратами, удлиняющими интервал QT, такими как антиаритмические препараты IA и III класса, эритромицин, ряд антигистаминных препаратов и трициклических антидепрессантов или препараты, приводящие к развитию гипокалиемии или гипомагниемии (например, некоторые диуретики).

Особые указания при гепаторенальном синдроме 1 типа

До начала терапии препаратом Реместип® по показанию гепаторенальный синдром I типа следует исключить другие виды острой почечной недостаточности.

Нарушение функции почек

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует избегать применения препарата у пациентов с прогрессирующей почечной недостаточностью, то есть с исходным уровнем креатинина сыворотки крови ≥ 442 мкмоль/л (5,0 мг/дл), за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В клинических исследованиях у данной группы пациентов наблюдались сниженная эффективность в купировании гепаторенального синдрома, повышенный риск развития нежелательных реакций и повышенная смертность.

Нарушение функции печени

При терапии терлипрессином по показанию гепаторенальный синдром I типа следует избегать применения препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, определяемым как острая хроническая печеночная недостаточность (ОХПН) 3 степени и/или при показателе по шкале МELD (модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) 39, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. В клинических исследованиях у данной группы пациентов наблюдались сниженная эффективность в купировании гепаторенального синдрома, повышенный риск развития дыхательной недостаточности и повышенная смертность.

Респираторные события

Сообщалось о летальных случаях на фоне дыхательной недостаточности, включая дыхательную недостаточность из-за перегрузки жидкостью, у пациентов, получавших терлипрессин по показанию гепаторенальный синдром I типа. Состояние пациентов с впервые выявленными случаями затрудненного дыхания или на фоне усугубляющегося респираторного заболевания следует стабилизировать до начала терапии терлипрессином. Следует соблюдать осторожность при применении терлипрессина вместе с человеческим альбумином в рамках стандартной терапии гепаторенального синдрома I типа. В случае появления признаков или симптомов дыхательной недостаточности или перегрузки жидкостью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы человеческого альбумина. Если респираторные симптомы приобретают тяжелый характер или не проходят, терапию терлипрессином следует прекратить.

Сепсис/септический шок

Сообщалось о случаях развития сепсиса/септического шока, в том числе_ с летальным исходом, у пациентов, получавших терлипрессин по показанию гепаторенальный синдром 1 типа, при отсутствии установленной причинно-следственной связи с применением терлипрессина. Следует проводить ежедневный мониторинг пациентов на наличие любых признаков или симптомов, указывающих на развитие инфекции.

Общие указания

Препарат Реместип® не заменяет мероприятий по восстановлению объема циркулирующей крови при применении препарата у пациентов с кровотечением.

Мониторинг пациентов в ходе терапии

Во время терапии препаратом Реместип® необходим регулярный мониторинг артериального давления, ЭКГ или ЧСС, сатурации кислородом, водно-электролитного баланса.

Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Реместип у пациентов с сердечо -сосудистыми или легочными заболеваниями, поскольку терлипрессин может вызывать ишемию и застой в легочных сосудах.

Осторожность также следует соблюдать при применении препарата Реместип у пациентов с артериальной гипертензией.

Пациенты с септическим шоком

Не следует использовать препарат Реместип у пациентов с септическим шоком низким сердечным выбросом.

Реакции в месте введения

Во избежание развития локального некроза в месте введения препарат следует вводить внутривенно.

Некроз кожи

В ходе пострегистрационного применения терлипрессина было зарегистрировано несколько случаев ишемии кожи и некроза, не связанного с местом инъекции (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты с сахарным диабетом и ожирением вероятно имеют большую склонность к развитию такой реакции. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении терлипрессина данной категории пациентов.

Желудочковая тахикардия типa «пируэт»

В ходе клинических исследований и при пострегистрационном применении препарата Реместип были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковой аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев отмечалось наличие в анамнезе пациентов пре располагающих факторов, таких как базальное удлинение интервала QT нарушения водно-электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагниемия) или применение препаратов, удлиняющих интервал QT. Препарат Реместип® следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, нарушениями водно- электролитного баланса и или принимающих лекарственные препараты линяющие интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты noжилого возраста

Следует соблюдать особую осторожность при применении препарата Реместип у пациентов пожилого возраста так как опыт применения в той группе ограничен.

Вспомогательные вещества

Препарат Реместип содержит натрий (менее 1 ммоль (23 мг) на дозу).

Исследования влияния препарата Реместип на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.