• Тигециклин:
  • лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
  • лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
• Тибакт: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
• Тигацил: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
• Тигелин АФ: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
• Тигецивер: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
• Тигециклин Дж: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
• Тигециклин ПСК: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
• Тигециклин-Бинергия: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 50 мг
• Тигециклин-Нанолек: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг

Антибиотик тигециклин принадлежит к классу глицилциклинов, структурно сходному с тетрациклинами. Ингибирует трансляцию белка у бактерий за счет связывания с 30S-субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил- тРНК на А-сайт рибосомы, что препятствует включению аминокислотных остатков в растущие пептидные цепи.

Считается, что тигециклин обладает бактериостатическими свойствами. При 4х-кратной минимальной подавляющей концентрации (МПК) тигециклина наблюдалось уменьшение на два порядка числа колоний Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli

Механизм развития устойчивости

Тигециклин может преодолевать два основных механизма развития резистентности микроорганизмов, наблюдаемых в отношении тетрациклинов: рибосомальную защиту и активное выведение.

Была продемонстрирована перекрестная резистентность между тигециклин- и миноциклин- резистентными изолятами в группе Enterobacteriaceae, опосредованная эффлюксными насосами, обеспечивающими множественную лекарственную устойчивость. Отсутствует перекрестная резистентность, обоснованная мишенью действия, между тигециклином и большинством классов антибиотиков.

Тигецикелин подвергается воздействию хромосомальных эффлюксных насосов Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. В целом, микроорганизмы, принадлежащие к группе Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Marganella spp.), менее чувствительны к тигециклину, чем другие представители Enterobacteriaceae. Пониженная чувствительность представителей обеих групп к тигециклину обусловлена сверхэкспрессией гена неспецифического активного выведения AcrAB. Описана пониженная чувствительность к тигециклину и Acinetobacter baumannii.

Контрольные значения МПК

Ниже перечислены контрольные значения МПК, установленные Европейской рабочей группой по тестированию чувствительности к антибиотикам (EUCAST), (S – чувствительные, R – резистентные):

^(˄) Отмечена сниженная активность тигециклина in vitro против Proteus, Providencia и Marganella spp. Тигециклин доказал свою эффективность для лечения интраабдоминальных инфекций, вызванных       анаэробными      бактериями, независимо от показателей МПК, фармакокинетических/фармакодинамических параметров. В связи с вышесказанным контрольные значения МПК не представлены. Следует отметить широкий диапазон МПК тигециклина для микроорганизмов, принадлежащих к родам Bacteroides и Clostridium, в ряде случаев превышающие 2 мг/л.

Имеются лишь ограниченные данные о клинической эффективности тигециклина при энтерококковых инфекциях. Тем не менее, показана положительная реакция на лечение тигециклином полимикробных интраабдоминальных инфекций.

Чувствительность

Распространённость приобретенной устойчивости у отдельных видов бактерий может варьировать в зависимости от времени и географического положения.

Микроорганизмы, чувствительные к тигециклину:

Грамположительные аэробы:

• Enterococcus spp.^†,
• Enterococcus avium,
• Enterococcus casseliflavus,
• Enterococcus faecalis* (включая чувствительные к ванкомицину штаммы),
• Enterococcus faecalis (включая резистентные к ванкомицину штаммы),
• Enterococcus gallinarum,
• Staphylococcus aureus* (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы),
• Staphylococcus epidermidis (включая метициллин-чувствительные и резистентные штаммы),
• Staphylococcus haemolyticus,
• Streptococcus agalactiae*,
• Группа Streptococcus anginosus* (включая S.anginosus, S.intermedius и S.constellatus),
• Streptococcus pyogenes*,
• Streptococcus pneumoniae* (пенициллин-чувствительные штаммы),
• Группа Streptococci viridans.

Грамотрицательные аэробы:

• Aeromonas hydrofila,
• Citrobacter freundii*,
• Citrobacter koseri,
• Escherichia coli*,
• Haemophilus influenzae*,
• Klebsiella oxytoca*,
• Legionella pneumophila*.

Анаэробы:

• Clostridium perfringens^†*,
• Peptostreptococcus spp.^†,
• Peptostreptococcus micros^†*,
• Prevotella spp.

Микроорганизмы с возможной приобретенной устойчивостью:

Грамотрицательные аэробы:

• Acinetobacter baumannii,
• Burkholderia cepacian,
• Enterobacter aerogenes,
• Enterobacter cloacae*,
• Hemophilus parainfluenzae,
• Klebsiella pneumoniae*,
• Morganella morganii,
• Providencia spp.,
• Serratia marcescens,
• Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы:

• Bacteroides fragilis group^†

Микроорганизмы с природной устойчивостью:

Грамотрицательные аэробы:

• Pseudomonas aeruginosa

* виды, по отношению к которым в клинических исследованиях продемонстрирована удовлетворительная активность.

† см. раздел «Фармакодинамика»

‡ серология

Взрослые

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;
• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• внебольничная пневмония.

Не применяется при синдроме диабетической стопы, госпитальной пневмонии или пневмонии, связанной с исскуственной вентиляцией легких.

Дети старше 8 лет

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Не применяется при синдроме диабетической стопы;
• осложненные интраабдоминальные инфекции.

Тигециклин показан к применению в случаях, когда альтернативные антибиотики не

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата или к антибиотикам класса тетрациклинов.

С осторожностью

• Тяжёлая печеночная недостаточность.
• Почечная недостаточность средней или тяжелой степени.

Результаты исследований на животных показывают, что тигециклин проникает через плаценту и обнаруживается в тканях плода. При применении тигециклина наблюдалось снижение массы плода у крыс и кроликов (с повышением частоты малых аномалий развития скелета) и потеря плода у кроликов.

В период беременности применение тигециклина допустимо лишь в случае крайней необходимости, когда польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Данных о поступлении тигециклина в грудное молоко у человека нет. При необходимости применения тигециклина в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Опыта применения тигециклина в период родов нет.

• Внутривенно, капельно в течение 30-60 минут.
• Начальная доза для взрослых составляет 100 мг, далее по 50 мг через каждые 12 часов.

Курс лечения:

• при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей и при осложнённых интраабдоминальных инфекциях курс лечения составляет 5-14 дней.
• при внебольничной пневмонии курс лечения составляет 7-14 дней. Продолжительность лечения определяется тяжестью и локализацией инфекции и клинической реакцией пациента на лечение.

Печеночная недостаточность

• Пациентам с легкой и средней степенью тяжести печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется коррекция дозы.
• У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд- Пью) следует снизить дозу препарата на 50 %. Начальная доза препарата Тигелин АФ должна составлять 100 мг, а в последующем препарат применяют по 25 мг каждые 12 часов.
• При применении у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо соблюдать осторожность и контролировать реакцию пациентов на лечение.

Почечная недостаточность

• Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам, находящимся на гемодиализе, не требуется коррекция дозы.

Пожилые пациенты

• Коррекция дозы не требуется.

Применение у детей

• Эффективность и безопасность у детей в возрасте до 8 лет не установлены.
• Тигециклин применяют у детей в возрасте 8 лет и старше после консультации со специалистом, обладающим опытом лечения инфекционных заболеваний.
• Тигециклин не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной группы, а также ввиду изменения окраски зубов (см. раздел «Особые указания»).
• Доза для детей в возрасте 8-11 лет составляет 1,2 мг/кг каждые 12 часов.
• Максимальная доза 50 мг тигециклина каждые 12 часов.
• Доза для детей в возрасте 12-17 лет составляет 50 мг тигециклина каждые 12 часов.
• Внутривенная инфузия тигециклина должна продолжаться в течение 30-60 минут каждые 12 часов.

Инструкция по приготовления раствора и введению препарата

Приготовление

• Перед применением содержимое каждого флакона препарата следует растворить 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы для инъекций или раствором Рингера лактат, добавив их в количестве 5,3 мл для получения концентрата (тигециклин – 10 мг/мл). (Примечание: 5 мл концентрата содержит 50 мг тигециклина, т.к. каждый флакон препарата содержит избыток препарата 6 %).
• 5 мл полученного концентрата с помощью шприца переносят во флакон для инфузий, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор декстрозы (для дозы 100 мг необходимо взять концентрат из 2 флаконов, для дозы 50 мг – из одного флакона).
• Максимальная концентрация готового раствора для внутривенной инфузии не должна превышать 1 мг/мл.
• Готовый раствор должен быть прозрачным, без видимых механических включений, от оранжевого до красно-оранжевого цвета.
• Если раствор имеет другой цвет или в нем определяются видимые включения, его использование не допускается.
• Готовый раствор препарата Тигелин АФ может храниться при комнатной температуре (не выше 25 ^оС) не более 24 часов (концентрат во флаконе – до 6 часов, оставшееся время – в виде разведенного готового раствора). В случае, если температура хранения выше 25 ^оС, готовый раствор следует использовать немедленно. Сразу после разведения концентрата 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы готовый раствор для инфузии может храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С не более 48 часов.

Введение

• Препарат Тигелин АФ следует вводить внутривенно через отдельный катетер или Y- образный катетер.
• Если один и тот же внутривенный катетер используется для последовательного введения нескольких препаратов, он должен быть промыт до и после инфузии препарата Тигелин АФ 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций, 5 % раствором декстрозы или раствором Рингера лактата.
• Инфузию следует производить с помощью инфузионного раствора, совместимого с тигециклином и любыми другими препаратами, вводимыми с помощью одной инфузионной системы.
• При проведении инфузии следует учитывать совместимость тигециклина и других препаратов, вводимых через один катетер (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместимость/несовместимость с лекарственными препаратами и растворителями при одновременном введении

Совместимость

Тигециклин совместим с 0,9 % раствором натрия хлорида, 5 % раствором декстрозы или раствором Рингера лактата. При введении через Т-образный катетер тигециклин, растворенный в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы совместим с амикацином, добутамином, допамином, гентамицином, гадоперидолом, лидокаином, метоклопрамидом, морфином, норэпинефрином, пиперациллином/тазобактамом (лекарственная форма, содержащая этилендиаминтетраацетат – ЭДТА), калия хлоридом, пропофолом, ранитидином, теофиллином и тобрамицином.

Несовместимость

При введении через Т-образный катетер тигециклин несовместим с амфотерицином В, амфотерицином В липосомальным, диазепамом, эзомепразолом и омепразолом.

Варфарин

При сопутствующем применении тигециклина и варфарина (однократной дозы 25 мг) наблюдается снижение клиренса R-варфарина и S-варфарина на 40 % и 23 %, повышение AUC варфарина на 68 % и 29 %, соответственно. Механизм такого взаимодействия до настоящего времени не установлен. Поскольку тигециклин может удлинять как ПВ/МНО, так и АЧТВ, при применении тигециклина одновременно с антикоагулянтами необходимо внимательно следить за результатами соответствующих коагуляционных проб. Варфарин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина.

Ингибиторы или индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Тигециклин не подвергается метаболизму посредством изоферментов системы цитохрома Р450. Поэтому ожидается, что активные вещества, подавляющие или индуцирующие активность изоферментов системы цитохрома Р450, не будут изменять клиренс тигециклина. В свою очередь, тигециклин вряд ли оказывает влияние на метаболизм указанных групп лекарственных соединений. Исследования in vitro показали, что тигециклин не подавляет метаболизм, опосредованный следующими шестью изоферментами цитохрома CYP: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4.

Дигоксин

Тигециклин в рекомендуемой дозе не влияет на скорость и степень всасывания или клиренс дигоксина (0,5 мг с последующим назначением в суточной дозе 0,25 мг). Дигоксин не изменяет фармакокинетический профиль тигециклина. Поэтому при применении тигециклина совместно с дигоксином коррекция дозы не требуется.

Ингибиторы или индукторы Р-гликопротеина

Одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина (например, кетоконазола или циклоспорина) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина) может повлиять на фармакокинетику тигециклина.

Пероральные контрацептивы

При применении антибиотиков одновременно с пероральными контрацептивами эффективность контрацептивов может снижаться.

Ингибиторы кальциневрина

Одновременное применение тигециклина и ингибиторов кальциневрина, таких как такролимус и циклоспорин, может привести к повышению минимальных концентраций ингибиторов кальциневрина в плазме крови. Следовательно, во время терапии тигециклином следует контролировать концентрации ингибиторов кальциневрина в плазме крови, чтобы избежать развития лекарственной токсичности.

В исследованиях in vitro антагонизм между тигециклином и другими антибиотиками, принадлежащими к часто применяемым классам, не наблюдался.

Чтобы уменьшить риск развития резистентности и обеспечить эффективность терапии необходимо применять препарат Тигелин АФ только для лечения инфекционных заболеваний, вызванных микроорганизмами, чувствительными к препарату.

Для выбора и коррекции антибактериальной терапии, по возможности, следует проводить микробиологическую идентификацию возбудителя и определять его чувствительность к тигециклину. Препарат может использоваться для эмпирической антибактериальной монотерапии до получения результатов микробиологических тестов.

Антибиотики, принадлежащие к классу глицилциклинов имеют структурное сходство с антибиотиками класса тетрациклинов. Препарат Тигелин АФ может вызывать неблагоприятные реакции, сходные с неблагоприятными реакциями на антибиотики класса тетрациклинов. Такими реакциями могут быть повышенная светочувствительность, внутричерепная гипертензия, панкреатит и антианаболическое действие, приводящее к повышению содержания азота мочевины крови, азотемии, ацидозу и гипофосфатемии. Применением препарата Тигелин АФ у пациентов с известной повышенной чувствительностью к антибиотикам тетрациклинового ряда противопоказано.

Анафилактические/анафилактоидные реакции, в т.ч. анафилактический шок, отмечаются при применении практически всех антибактериальных средств, включая препарат Тигелин АФ. Пациенты, у которых на фоне лечения препаратом Тигелин АФ отмечаются изменения результатов печеночных тестов, должны наблюдаться для своевременного выявления признаков нарушения функции печени (зарегистрированы частота неизвестна значительных нарушений функции печени и печеночной недостаточности) и оценки соотношения пользы и риска продолжения терапии препаратом Тигелин АФ. Нежелательные реакции могут регистрироваться уже после того, как терапия была завершена.

Эффективность и безопасность препарата у пациентов с госпитальной пневмонией не была подтверждена результатами клинических исследований.

Псевдомембранозный колит различной степени тяжести отмечают при приеме практически всех антибактериальных препаратов, включая тигециклин. Необходимо учитывать возможность такого диагноза в случае возникновения диареи во время или после завершения лечения. При подозрении на диарею, ассоциированную с Clostridium difficile, или подтверждении данного диагноза может потребоваться прекращение приема антибиотиков, кроме тех, что предназначены для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile.

При назначении препарата Тигелин АФ пациентам с осложненными интраабдоминальными инфекциями вследствие прободения кишечника или пациентам с начинающимся сепсисом или септическим шоком следует обязательно рассмотреть целесообразность применения комбинированной антибактериальной терапии.

Применение препарата Тигелин АФ, как и любого другого антибиотика, может способствовать росту невосприимчивых микроорганизмов, включая грибы. Во время лечения пациенты должны находиться под пристальным контролем. При диагностике суперинфекции следует принять надлежащие меры.

Влияние холестаза на фармакокинетику тигециклина не установлено. Экскреция с желчью составляет приблизительно 50 % от общей экскреции тигециклина. Поэтому пациенты с холестазом должны находиться под наблюдением врача.

Опыт применения тигециклина для лечения инфекций у пациентов с сопутствующими заболеваниями тяжёлого течения ограничен.

Применение тигециклина в период формирования зубов может привести к перманентному изменению цвета зубов на жёлтый, серый, коричневый.

Имеются сообщения о развитии острого панкреатита на фоне применения препаратов тигециклина, в некоторых случаях – с летальным исходом. Необходимо проявлять осторожность при применении препарата Тигелин АФ у пациентов с подозрением на острый панкреатит (клинические симптомы или соответствующие изменения лабораторных показателей). Известно о случаях развития острого панкреатита у пациентов, не имевших факторов риска развития данного заболевания. Обычно симптомы панкреатита исчезают после отмены препарата. Необходимо учитывать возможность отмены препарата у пациентов с симптомами панкреатита.

В проспективном анализе результатов клинических исследований было отмечено некоторое увеличение общей летальности (т.е. смерть от любых причин) в группе пациентов, получавших тигециклин, по сравнению с группой пациентов, получавших препараты сравнения. Поэтому препарат Тигелин АФ должен применяться только в случаях отсутствия альтернативной терапии.

До начала терапии тигециклином, а также регулярно во время терапии следует контролировать параметры системы свертывания крови, включая фибриноген (см. раздел «Побочное действие»).

Применение у детей

Данные о применении препаратов тигециклина у детей ограничены. Поэтому применение препарата Тигелин АФ рекомендовано в тех случаях, когда альтернативная антибактериальная терапия недоступна.

Тошнота и рвота являются самыми распространенными побочными реакциями у детей и подростков. Следует особое внимание уделить риску дегидратации.

Боль в области живота может быть связана с развитием панкреатита. В случае развития панкреатита терапия тигециклином должна быть прекращена.

До начала терапии тигециклином, а также регулярно во время терапии следует контролировать функциональные пробы печени, параметры системы свертывания крови, гематологические параметры, концентрацию амилазы и липазы.

Препарат Тигелин АФ не следует применять у детей в возрасте младше 8 лет из-за недостатка данных об эффективности и безопасности препарата у данной возрастной группы, а также ввиду изменения окраски зубов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Исследования влияния тигециклина на способность к управлению транспортом и работе с механизмами не проводились. Пациенты, получающие тигециклин, могут испытывать головокружение, которое может повлиять на способность к вождению и использованию механизмов.