• Ревматоидный артрит
  • Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
• Гигантоклеточный артериит
  • Гигантоклеточный артериит у взрослых пациентов.
• Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
  • Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.
• Системный ювенильный идиопатический артрит
  • Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 1 года и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.

• Ревматоидный артрит
  • Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом (МТ) и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), в том числе для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.
• Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит
  • Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит у пациентов. в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.
• Системный ювенильный идиопатический артрит
  • Активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с МТ.
• COVID-19
  • Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у госпитализированных взрослых пациентов, получающих системные глюкокортикостериоды, которым требуется поддерживающая терапия кислородом или искусственная вентиляция легких.
• Синдром высвобождения цитокинов цитокинов
  • Тяжелый или жизнеугрожающий синдром высвобождения цитокинов, индуцированный препаратами Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (CAК), у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе. Активные инфекционные заболевания (в том числе туберкулез).
• Комбинация с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО)-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом и гигантоклеточным артериитом.
• Детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом.
• Детский возраст до 1 года для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом.

С осторожностью

• Инфекции: у пациентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе и препарат Актемра®), наблюдались серьезные случаи возникновения инфекционных заболеваний (иногда с летальным исходом) (см. раздел «Побочное действие»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра®пациентам с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапия препаратом Актемра®должна быть прервана до разрешения инфекции. Следует соблюдать осторожность при использовании препарата Актемра®у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете). Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов, получающих терапию иммуносупрессантами (например, тоцилизумабом), поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Пациентов (включая детей раннего возраста, которые не всегда способны описать симптомы заболевания) и родителей/опекунов детей с пЮИА или сЮИА необходимо проинструктировать о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью своевременной диагностики и назначения необходимого лечения.
• Осложнения дивертикулита: у пациентов, получающих терапию тоцилизумабом, отмечались случаи перфорации дивертикула. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Актемра®у пациентов с язвенным поражением органов желудочно­ кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.
• Активные заболевания печени и печеночная недостаточность: терапия препаратом Актемра®, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности «печеночных» трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.
• Гепатотоксичность: наблюдалось легкое или умеренное повьnпение активности «печеночных» трансаминаз (см. раздел «Побочное действие»). Частота возникновения подобных изменений возрастала при использовании препарата Актемра®совместно с препаратами, обладающими гепатотоксическим действием (например, метотрексатом). При применении тоцилизумаба наблюдалось серьезное лекарственное поражение печени, включая острую печеночную недостаточность, гепатит и желтуху см. раздел «Побочное действие»). Серьезные поражения печени отмечались в интервале от 2 недель до ≥5 лет после начала терапии тоцилизумабом. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра®у пациентов с показателями аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающими верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра®не рекомендуется при показателях АЛТ или АСТ, превышающих ВГН более чем в 5 раз. При РА, ГА, пЮИА и сЮИА следует мониторировать АЛТ/АСТ каждые 4-8 недель на протяжении первых 6 месяцев после начала терапии, а в дальнейшем — каждые 12 недель. Рекомендации по дозированию, включая отмену препарата в зависимости от активности «печеночных» трансаминаз, представлены в разделе «Способ применения и дозы».
• Изменение показателей липидного обмена: наблюдалось повышение показателей липидного обмена (общего холестерина, триглицеридов и/или липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)) (см. раздел «Побочное действие»). При терапии тоцилизумабом следует оценивать показатели липидного обмена один раз в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии препаратом Актемра®. При ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.
• Демиелинизирующие заболевания: несмотря на то, что в настоящее время способность тоцилизумаба вызывать демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы (ЦНС) не известна, следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС.

• Гиперчувствительность к тоцилизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе.
• Активные инфекционные заболевания (вт. ч. туберкулез), за исключением COVID-19.
• Детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом.
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом.
• Комбинация с ингибиторами ФНО-альфа или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами.
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) (данные отсутствуют).
• Повышение активности «печеночных» ферментов в 10 раз от ВГН (верхняя граница нормы); абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <1 х 10⁹/л; число тромбоцитов <50 х 10³/мкл (COVID-19).
• Детский возраст до 18 лет для пациентов с синдромом высвобождения цитокинов.

С осторожностью

• Рецидивирующие или хронические инфекции в анамнезе, а также сопутствующие заболевания (например, дивертикулит, сахарный диабет и интерстициальное заболевание легких), предрасполагающие к развитию инфекций.
• Язвенное поражение органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или дивертикулит в анамнезе.
• Активное заболевание печени или печеночная недостаточность.
• Показатели аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ), превышающие ВГН более чем в 1.5 раза.
• Уровень тромбоцитов ниже 100 х 10³/мкл.

Беременность

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра®при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетическоrо потенциала препарата Актемра®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей неизвестно (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли препарат Актемра с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных иммуноглобулинов класса G (lgG) в трудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Беременность

Безопасность и эффективность применения препарата Актемра® при беременности изучены недостаточно. Исследования у обезьян не обнаружили дисморфогенетического потенциала препарата Актемра®. Однако при введении препарата в высоких дозах обнаружен повышенный риск спонтанного выкидыша/внутриутробной гибели. Значение данной информации для людей не известно (см. раздел «Фармакологические-свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Не следует применять тоцилизумаб во время беременности, за исключением тех случаев, когда имеется очевидная клиническая необходимость.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли препарат Актемра® с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG в грудное молоко, системная абсорбция препарата при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения.

При принятии решения о продолжении/прерывании кормления грудью или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует принимать во внимание пользу от грудного вскармливания для ребенка и пользу от продолжения терапии для матери.

Общие рекомендации

• Препарат Актемра®в лекарственной форме «раствор для подкожного введения» не предназначен для внутривенного введения!
• Препарат Актемра®для подкожного введения вводится с использованием одноразового шприц-тюбика.
• Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях, в том числе и для самостоятельного применения в домашних условиях.
• Первая инъекция должна быть произведена под наблюдением медицинского работника.
• Пациент может самостоятельно производить инъекцию препарата только с разрешения врача после прохождения соответствующего обучения необходимой технике проведения инъекций и согласия на последующее медицинское наблюдение.
• Рекомендуется каждый раз менять места подкожных инъекций (передняя брюшная стенка, бедро или плечо), не следует вводить препарат в места родинок, шрамов, в места повышенной чувствительности кожи, гематом, покраснения, повреждения и уплотнения кожи.
• При переходе пациента с внутривенного на подкожный способ введения препарата Актемра®первую подкожную инъекцию следует произвести вместо следующей плановой внутривенной инфузии под руководством медицинского работника.
• Нельзя использовать препарат при его помутнении, наличии посторонних включений и изменении окраски.
• Необходимо оценить возможность самостоятельного введения препарата Актемра®самим пациентом или родителями/опекуном пациента в домашних условиях.
• При развитии любых симптомов серьезной аллергической реакции пациенту может потребоваться немедленная медицинская помощь.
• Следует проинформировать пациента или родителей/опекунов пациента о необходимости сообщать лечащему врачу о возникших симптомах аллергической реакции до проведения следующей инъекции препарата.

Ревматоидный артрит (РА)

• Рекомендуемая доза препарата Актемра®для подкожного введения составляет 162 мг 1 раз в неделю.
• Препарат Актемра®вводится посредством подкожной инъекции и может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или другими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП).
• Клиническая эффективность тоцилизумаба при подкожном введении сопоставима с таковой при внутривенном введении.

Гигантоклеточный артериит (ГА)

• Рекомендуемая доза препарата Актемра®для подкожного введения составляет 162 мг 1 раз в неделю.
• Препарат Актемра®вводится посредством подкожной инъекции в комбинации с глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних.
• После отмены терапии глюкокортикостероидами препарат Актемра®может применяться в монотерапии.
• В случае развития обострения ГА в ходе терапии препаратом Актемра®лечащий врач должен рассмотреть возможность назначения и/или повышения дозы сопугствующей терапии глюкокортикостероидами (или повторного возобновления терапии в случае ее прерывания) согласно клиническим рекомендациям.

Полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит (пЮИА)

• Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента. Препарат Актемра®может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
• Рекомендуемая доза препарата Актемра®для подкожного введения составляет 162 мг 1 раз в 3 недели для пациентов с массой тела <30 кг и 162 мг 1 раз в 2 недели для пациентов с массой тела ≥30 мг.

Системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА)

• Изменение дозы возможно исключительно в случае стойкого изменения массы тела пациента.
• Препарат Актемра®может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.
• Рекомендуемая доза препарата Актемра®для подкожного введения составляет 162 мг 1 раз в 2 недели для пациентов с массой тела <30 кг и 162 мг 1 раз в неделю для пациентов с массой тела ≥30 кг.
• При применении препарата Актемра®в дозе 162 мг для подкожного введения пациенты в возрасте от 1 года до 2 лет должны иметь минимальную массу тела 10 кг.

Инструкция по применению и уничтожению неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности

• Попадание лекарственных препаратов вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму.
• Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.
• По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Дозирование в особых случаях

Пожилые пациенты

• Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

• Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степенями тяжести не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов».
• Применение тоцилизумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Пациенты с печеночной недостаточностью

• Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел «С осторожностью»).

Дети

• Безопасность и эффективность подкожного применения тоцилизумаба у детей с пЮИА в возрасте до 2-х лет и у детей с сЮИА в возрасте до 1 года не установлены.

Обращение с препаратом

• После извлечения из холодильника шприц-тюбик можно хранить до 2 недель при температуре не выше 30 °С. Шприц-тюбик следует хранить в картонной пачке для защиты от света.

Инструкция по использованию шприц-тюбика – смотри в оригинале инструкции в формате PDF

• Лечение должны назначать медицинские специалисты, имеющие опыт в постановке диагноза и терапии РА, COVID-19, сЮИА, пЮИА и СВЦ.
• Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Ревматоидный артрит

• Рекомендуемая доза составляет 8 мг/кг массы тела 1 раз в четыре недели.
• Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела выше 100 кг (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

COVID-19

• Рекомендуемая доза для лечения COVID-19 составляет 8 мг/кг в виде однократной внутривенной инфузии в течение 60 минут у пациентов, получающих системные глюкокортикостероиды и которым требуется подцерживающая терапия кислородом или ИВЛ (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Если клинические признаки или симптомы ухудшаются или не улучшаются после введения одной инфузии, можно ввести дополнительную инфузию препарата Актемра® в дозе 8 мг/кг через, как минимум, 8 часов после первой инфузии.
• Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Применение препарата Актемра® не рекомендуется пациентам с COVID-19, у которых наблюдается любое из следующих отклонений в лабораторных показателях.

СВЦ

• В виде внутривенной инфузии в течение 60 минут в дозе 8 мг/кг у взрослых пациентов с массой тела 30 кг. Препарат Актемра® может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикостероидами.
• Если клинические признаки или симптомы не улучшаются после введения первой инфузии, можно ввести до 3 дополнительных инфузий. Интервал между последовательными дозами должен составлять, как минимум, 8 часов.
• Не рекомендуется увеличение дозы свыше 800 мг на одну инфузию.
• У пациентов с тяжелым или жизнеугрожающим СВЦ часто отмечаются цитопения или повышение активности АЛТ или АСТ в связи со злокачественным новообразованием, предшествующей противолимфоцитарной химиотерапии или СВЦ.

Дети

сЮИА

• Рекомендуемая доза у пациентов старше 2 лет составляет 8 мг/кг один раз в 2 недели у пациентов с массой тела 30 кг или 12 мг/кг один раз в 2 недели у пациентов с массой тела <30 кг.
• Дозу следует рассчитывать исходя из массы тела пациента при каждом введении препарата.
• Изменение дозы должно быть основано только на соответствующем изменении массы тела пациента с течением времени.
• Безопасность и эффективность внутривенного введения препарата Актемра® у детей в возрасте до 2 лет не установлены.
• У пациентов с сЮИА рекомендуется прерывание терапии тоцилизумабом при изменениях в лабораторных показателях, приведенных в таблицах ниже.
• При необходимости следует изменить дозу одновременно назначаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также прервать введение тоцилизумаба до оценки клинической ситуации.
• Решение о прекращении терапии тоцилизумабом при возникновении изменений в лабораторных показателях должно основываться на медицинской оценке состояния конкретного пациента, поскольку существует множество сопутствующих заболеваний, которые могут оказывать влияние на лабораторные показатели при сЮИА.

• Клинических данных недостаточно, чтобы оценить влияние снижения дозы тоцилизумаба у пациентов с сЮИА, у которых наблюдались изменения в лабораторных показателях.
• Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клиническое улучшение наблюдается в течение 6 недель после начала лечения препаратом Актемра.
• В случае если у пациента не наблюдается улучшения в течение данного периода времени целесообразность продолжения терапии должна быть тщательно пересмотрена.

пЮИА

• Рекомендуемая доза у пациентов старше 2 лет составляет 8 мг/кг один раз в 4 недели у пациентов с массой тела ≥30 кг или 10 мг/кг один раз в 4 недели у пациентов с массой тела <30 кг.
• Дозу следует рассчитывать исходя из массы тела пациента при каждом введении препарата.
• Изменение дозы должно быть основано только на соответствующем изменении массы тела пациента с течением времени.
• Безопасность и эффективность внутривенного введения препарата Актемра® у детей в возрасте до 2 лет не установлены.
• У пациентов с пЮИА рекомендуется прерывание терапии тоцилизумабом при изменениях в лабораторных показателях, приведенных в таблицах ниже.
• При необходимости следует изменить дозу одновременно назначаемого МТ и/или других сопутствующих препаратов или прекратить их прием, а также прервать введение тоцилизумаба до оценки клинической ситуации.
• Поскольку существует множество сопутствующих заболеваний, которые могут оказывать влияние на лабораторные показатели при пЮИА, решение о прекращении терапии тоцилизумабом в случае возникновения изменений в лабораторных показателях должно основываться на медицинской оценке состояния конкретного пациента.

• Возможность снижения дозы тоцилизумаба в связи с возникновением изменений в лабораторных показателях у пациентов с пЮИА н изучалась.
• Имеющиеся данные свидетельствуют о том что клиническое улучшение наблюдается в течение 12 недель после начала лечения препаратом Актемра. Целесообразность продолжения терапии должна быть тщательно пересмотрена, если у пациента не наблюдается улучшения в течение данного периода времени.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилoгo возраста

• Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.

Пациенты с нapyшeниeм функции почек

• Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).
• Применение тоцилизумаба у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек не изучалось (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Пациенты с нарушением функции печени

• Безопасность и эффективность тоцилизумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Способ применения

• После разведения препарат Актемра® пациентам с РА, сЮИА, пЮИА, СОVID-19 и СВЦ следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа.

Пациенты с РА, сЮИА, пЮИА, COVID-19 и СВЦ с массой тела ≥30 кг

• Препарат Актемра® следует развести до объема 100 мл стерильным апирогенным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) с соблюдением правил асептики.
• Инструкции по разведению лекарственного препарата перед введением представлены ниже.

Пациенты с сЮИА, пЮИА с массой тела <30 кг

• Препарат Актемра® следует развести до объема 50 мл стерильным апирогенным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0.9%) с соблюдением правил асептики.
• Инструкции по разведению лекарственного препарата перед введением представлены ниже.
• При появлении у пациента признаков и симптомов инфузионной реакции следует уменьшить скорость инфузии или прекратить введение препарата и немедленно назначить соответствующие препараты/поддерживающую терапию (см. раздел «Особые указания»).

Приготовление раствора лекарственного препарата

• Препарат Актемра® должен вводиться медицинским персоналом.
• Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
• Препарат Актемра® в лекарственной форме для внутривенного введения не предназначен для подкожного введения!
• Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
• Перед введением необходимо осмотреть приготовленный раствор на предмет отсутствия посторонних частиц или изменения окраски.
• Следует вводить только прозрачный или опалесцирующий бесцветный или светло-желтый раствор без видимых посторонних частиц.
• Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Актемра®.
• Препарат Актемра® предназначен только для однократного применения.

Инструкция по уничтожению неиспользованного препарата, а также по истечении срока годности

• Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму.
• Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.
• По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.

Популяционный фармакокинетический анализ клинических исследований не выявил какого-либо воздействия метотрексата, нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов на клиренс тоцилизумаба у пациентов с РА. У пациентов с ГА кумулятивные дозы глюкокортикостероидов не оказывали влияния на экспозицию тоцилизумаба.

Фармакокинетические параметры тоцилизумаба остаются неизменными при одновременном применении других противоревматических препаратов (таких как противомалярийные препараты (хлорохин и его производные), иммуносупрессанты (азатиоприн, лефлуномид), фолиевая кислота и ее производные, ингибиторы циклооксигеназы-2 (целекоксиб) и анальгетики (парацетамол, трамадол, кодеин и их производные)).

Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и метотрексата в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию метотрексата.

Исследования по изучению комбинированного применения тоцилизумаба с другими биологическими БПВП не проводились.

Поскольку экспрессия печеночных изоферментов СУР450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов СУР450 может быть нарушена. В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов СУР1А2, СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов. Влияние препарата Актемра® на изоферменты СУР (кроме СУР2С19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами СУР450, с узким терапевтическим индексом и/или для которых дозы подбираются индивидуально. У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СУРЗА4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев. В начале или при завершении курса терапии препаратом Актемра®следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов СУР450 ЗА4, 1А2 или 2С9 (например, аторвастатин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный t_1/2 препарата Актемра®, его действие на активность СУР450 ферментов может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

Исследования взаимодействий были проведены только у взрослых пациентов. Одновременное однократное введение тоцилизумаба в дозе 10 мг/кг и МТ в дозе 10-25 мг один раз в неделю не оказывало клинически значимого влияния на экспозицию МТ. Популяционные фармакокинетические анализы не выявили какого-либо воздействия МТ, нестероидных проmвовоспалительных препаратов или глюкокорmкостероидов на клиренс тоцилизумаба.

Экспрессия «печеночных» ферментов системы СУР450 подавляется под действием цитокинов, таких как ИЛ-6, которые стимулируют хроническое воспаление. Таким образом, при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов СУР450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitгo, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии ферментов CYP1A2, СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих ферментов.

В исследовании у пациентов с РА концентрация симвастатина (СУР3А4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапиии тоцилизумабом следует наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством ферментов СУР450 ЗА4, 1А2 или 2С9 (например, метилnреднизолон, дексаметазон (с возможностью развития синдрома отмены глюкокортикостероидов, предназначенных для приема внутрь), аторвастатин, блокаторы кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенпрокумон фенитоин, ци:клоспорин или бензодиазепины), поскольку для поддержания терапевтического эффекта может потребоваться увеличение их дозы.

Учитывая длительный период полувыведения (t_1/2) тоцилизумаба, его действие на активность ферментов СУР450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата и номер серии. Замена препарата Актемра для подкожного введения на какой­ либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Реакции гиперчувствительности: при постмаркетинговом применении препарата Актемра® для внутривенного введения наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. раздел «Побочное действие»). Данные серьезные явления могут являться тяжелыми и потенциально фатальными у пациентов, ранее имевших реакции гиперчувствительности при применении препарата Актемра в комплексе с премедикацией глюкокортикостероидами и антигистаминными препаратами.

При введении препарата Актемра®должен быть предусмотрен комплекс необходимых мероприятий для лечения возможной анафилактической реакции. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение препарата Актемра®следует немедленно прекратить, начать соответствующее лечение и не возобновлять терапию препаратом в дальнейшем.

Туберкулез: до назначения препарата Актемра®, как и при назначении других биологических препаратов, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®.

Иммунизация: не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра®, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб. У пациентов с ревматоидным артритом, получающих терапию тоцилизумабом/ метотрексатом, ответ на 23-валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию метотрексатом. Рекомендуется, чтобы до начала лечения препаратом Актемра®все пациенты (особенно дети и пациенты пожилого возраста) прошли вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами, между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра®.

Реактивация вирусных инфекций: у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В). Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования препарата Актемра®.

Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА

Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. Эффективность и безопасность препарата Актемра®в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучались.

Изменения лабораторных показателей

Нейтропения: терапия препаратом Актемра ассоциировалась с более высокой частотой развития нейтропении. Нейтропения, связанная с лечением, не ассоциировалась с развитием серьезных инфекций (см. раздел «Побочное действие»). Следует проявлять осторожность при назначении препарата Актемра пациентам с нейтропенией, т.е. при абсолютном числе нейтрофилов (АЧН) <2.0х10⁹/л. При АЧН <0.5х10⁹/л лечение препаратом Актемра не рекомендуется. При РА и ГА следует мониторировать число нейтрофилов. Первое определение количества нейтрофилов при РА и ГА рекомендуется выполнить в период с 4-ой по 8-ую неделю после начала терапии, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от АЧН представлены в разделе «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА число нейтрофилов следует контролировать в день проведения 2-го введения, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тромбоцитопения: терапия препаратом Актемра®ассоциировалась со снижением числа тромбоцитов. Снижение числа тромбоцитов, связанное с лечением, не ассоциировалось с серьезными случаями кровотечений (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра®при числе тромбоцитов ниже 100х10³/мкл. Лечение не рекомендуется при числе тромбоцитов <50х10³/мкл. При РА и ГА следует мониторировать число тромбоцитов первый раз в период с 4- ой по 8-ую неделю после начала терапии, а в дальнейшем соответствии с клинической практикой. Рекомендации по дозированию препарата в зависимости от числа тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».

При пЮИА и сЮИА число тромбоцитов следует мониторировать в день проведения 2-го введения, а в дальнейшем в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Особенности действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

Исследования по изучению возможности препарата Актемра®вызывать зависимость не проводились. Исходя из имеющихся данных, препарат Актемра®не обладает таким действием.

В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование препарата (Актемра) и номер серии.

РА, пЮИА и сЮИА

Инфекции

У паииентов, получающих иммуносупрессанты (в том числе препарат Актемра, отмечались серьезные случаи возникновения инфекций, некоторые из них сопровождались летальным исходом (см. раздел «Побочное действие»). Не следует начинать лечение препаратом Актемра®пациентам с активными инфекциями (см. раздел «Противопоказания»). Введение препарата Актемра должно быть приостановлено в случае развития у пациента серьезной инфекции, до момента взятия инфекции под контроль (см. раздел «Побочное действие»). Медицинским работникам следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата Актемра у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также с сопутствующими заболеваниями (например, дивертикулитом сахарным диабетом и интерстициальным заболеванием легких), предрасполагающих к развитию инфекций.

Следует проявлять особую осторожность с целью своевременного выявления серьезных инфекций у пациентов, получающих терапию биологическими препаратами, поскольку признаки и симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы. Следует учитывать влияние тоцилизумаба на уровень СРБ число нейтрофилов и на признаки и симптомы развития инфекций при обследовании пациента на предмет возможного развития инфекции.

Необходимо проинструктировать пациентов (включая детей раннего возраста с сЮИА или пЮИА, которые не всегда способны описать симптомы) и родителей/опекунов пациентов с сЮИА или пЮИА о немедленном обращении к врачу при любых симптомах, свидетельствующих о появлении инфекции, с целью обеспечения быстрой диагностики и назначения необходимого лечения.

Туберкулез

Как и при назначении других биологических препаратов, перед началом терапии препаратом Актемра® пациенты с РА, сЮИА и пЮИА должны пройти обследование на латентный туберкулез. Пациенты, у которых был выявлен латентный туберкулез, должны пройти стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения препаратом Актемра®. Лечащему врачу следует помнить о риске получения ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы и квантиферонового теста, особенно у пациентов с тяжелыми заболеваниями или ослабленным иммунитетом. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обратиться к врачу, если признаки/симптомы (например, стойкий кашель, истощение/снижение массы тела, субфебрильная температура), указывающие на туберкулезную инфекцию, возникают во время или после терапии препаратом Актемра®.

Реактивация вирусных инфекций

Были описаны случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В) при применении биологических препаратов для лечения РА. Пациенты, имевшие положительный результат при скрининговом обследовании на гепатит, не включались в клинические исследования тоцилизумаба.

Осложнения дивертикулита

О случаях перфорации дивертикула, как осложнения дивертикулита при применении препарата Актемра® у пациентов с РА, сообщалось нечасто (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при применении препарата Акгемра® у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе.

Пациенты с симптомами, возможно указывающими на осложнения дивертикулита, такими как боль в животе, кровотечение и/или необъяснимые изменения в частоте и характере стула, сопровождающиеся повышением температуры тела, должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления дивертикулита, который может быть связан с перфорацией ЖКТ.

Реакции гиперчувствительности

При инфузии препарата Актемра® наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности (см. раздел «Побочное действие»). Такие реакции могут быть более тяжелыми и потенциально летальными у пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности во время предшествующих инфузий, даже если они получали премедикацию стероидами и антигистаминными препаратами. Должно быть предусмотрено наличие необходимого оборудования и персонала для оказания экстренной помощи в случае развития анафилактической реакции во время терапии препаратом Актемра. При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности/серьезной инфузионной реакции введения препарата Актемра следует немедленно прекратить при этом терапия препаратом Актемра должна быть отменена.

Активные заболевания печени и печеночная недостаточность

Терапия препаратом Актемра особенно одновременно с МТ, может быть ассоциирована с повышением активности «печеночных» трансаминаз поэтому следует проявлять осторожность при назначении терапии пациентам с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»).

Гепатотоксичность

При лечении препаратом Актемра часто наблюдалось преходящее или периодическое легкое и умеренное повышение активности «печеночных» трансаминаз (см. раздел «Побочно действие»). Частота возникновения такого повышения возрастала при применении препарата Актемра совместно с препаратами, обладающими потенциально гепатотоксическим действием (например, МТ). При наличии клинических показаний следует рассмотреть возможность выполнения других функциональных печеночных проб включая оценку уровня билирубина.

При применении препарата Актемра наблюдалось серьезное лекарственное поражение печени включая острую печеночную недостаточность гепатит и желтуху (см. раздел «Побочное действие»). Серьезные поражения печени отмечались в интервале от 2 недель до >5 л после начала терапии препарата Актемра. Сообщалось о случаях развития печеночной недостаточности, которые привели к трансплантации печени. Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении признаков и симптомов поражения печени.

Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о начале терапии препаратом Актемра у пациентов с показателями АЛТ или АСТ превышающими ВГН более чем в 1.5 раза. Терапия препаратом Актемра не рекомендуется при показателях АЛТ или АСТ, превышающих ВГН более чем в 5 раз у пациентов с РА, пЮИА и сЮИА.

У пациентов с РА, пЮИА и сЮИА следует контролировать АЛТ, АСТ каждые 4-8 недель на протяжении первых 6 месяцев после начала терапии, а в дальнейшем — каждые 12 недель. Рекомендации по дозированию, включая отмену препарата Актемра® в зависимости от активности трансаминаз, представлены в разделе «Способ применения и дозы». Следует прекратить лечение препаратом Актемра® при повышении показателей АЛТ или АСТ в 3-5 раз выше ВГН, подтвержденном повторным анализом.

Отклонения показателей общего анализа крови

После лечения тоцилизумабом в дозе 8 мг/кг в комбинации с МТ наблюдалось снижение числа нейтрофилов и тромбоцитов (см. раздел «Побочное действие»). Может быть повышен риск развития нейтропении у пациентов, которые ранее получали лечение антагонистом ФНО.

Пациентам, ранее не получавшим лечение препаратом Актемра®, не рекомендуется начинать лечение с АЧН менее 2 х 10⁹/л. Следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о начале лечения препаратом Актемра® у пациентов с низким уровнем тромбо итов (т. е. с уровнем тромбоцитов ниже 100 х 10³/мкл). У пациентов с РА, сЮИА и пЮИА, с АЧН <0,5 х 10⁹/л или числом тромбоцитов <50 х 10³/мкл продолжать лечение не рекомендуется.

Тяжелая нейтропения может быть связана с повышенным риском развития серьезных инфекций, хотя до настоящего времени в клинических исследованиях препарата Актемра® не было выявлено четкой связи между снижением числа нейтрофилов и возникновением серьезных инфекций.

У пациентов с РА следует контролировать показатели нейтрофилов и тромбоцитов в период с 4 по 8 недель после начала терапии и в дальнейшем в соответствии со стандартами клинической практики. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от АЧН и уровня тромбоцитов представлены в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с сЮИА и пЮИА показатели нейтрофилов и тромбоцитов следует контролировать в день проведения 2 инфузии, а в дальнейшем в соответствии со стандартами клинической практики (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Показатели липидного обмена

У пациентов, получавших тоцилизумаб, наблюдалось повышение показателей липидного обмена, включая общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП и триглицериды (см. раздел «Побочное действие»). У большинства пациентов индекс атерогенности не повышался, а повышение концентрации общего холестерина эффективно корригировалось гиполипидемическими препаратами.

При РА, пЮИА и сЮИА следует оценивать показатели липидного обмена у пациентов в период с 4 по 8 неделю после начала терапии препаратом Актемра . При ведении пациентов следует руководствоваться локальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Нарушения со стороны нервной системы

Врачи должны проявлять особую осторожность с целью раннего выявления симптомов, возможно указывающих на дебют демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). В настоящее время влияние препарата Актемра на развитие демиелинизирующих заболеваний ЦНС не известно.

Злокачественные новообразования

У пациентов с РА повышен риск развития злокачественных новообразований. Иммуномодулирующие лекарственные препараты могут повышать риск развития злокачественных новообразований.

Иммунизация

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией препаратом Актемра, поскольку клиническая безопасность подобного сочетания не установлена. В рандомизированном открытом исследовании у взрослых пациентов с РА получавших терапию препаратом Актемра и МТ ответ на 23- валентную пневмококковую полисахаридную вакцину и столбнячный анатоксин был сопоставим с таковым у пациентов, получающих монотерапию МТ. Всем пациентам, особенно пациентам с сЮИА и пЮИА рекомендуется пройти вакцинацию в соответствии с национальным календарем прививок до начала лечения препаратом Актемра. Следует соблюдать интервал (в соответствии с действующими национальным календарем прививок) у пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными препаратами между иммунизацией живыми вакцинами и началом терапии препаратом Актемра

Риск развития сердечно-сосудистых заболевании

У пациентов с РА имеется повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний поэтому факторы риска (например, повышение артериального давления, гиперлипидемия) должны контролироваться в рамках стандартного лечения.

Комбинация с антагонистами ФНО

Опыт применения препарата Актемра с антагонистами ФНО или другими биологическими препаратами для лечения пациентов с РА, сЮИА или пЮИА отсутствует. Не рекомендуется применять препарат Актемра с другими биологическими препаратами.

Содержание натрия

Данный препарат содержит 1.17 ммоль (или 26.55 мг) натрия в пересчете на максимальную дозу 1200 мг. Необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с ограничением поступления натрия. Данный лекарственный препарат в дозах. менее 1025 мг содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) т. е. практически «не содержит натрий».

COVID-19

При новой коронавирусной инфекции COVID-19 препарат Актемра®следует применять в условиях стационара.

• Эффективность применения препарата Актемра не была установлена при лечении пациентов с COVID-19 у которых не был повышен уровень СРБ (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Препарат Актемра не должен назначаться пациентам с COVID-19, не получающим системные глюкокортикостероиды, поскольку в этой подгруппе нельзя исключить увеличение уровня смертности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Инфекции

Пациентам с COVID-19 не следует назначать препарат Актемра, если у них имеется какая­ либо другая сопутствующая тяжелая активная инфекция. Медицинским работникам следует собшодать осторожность при применении препарата Актемра®у пациентов с рецидивирующими или хроническими инфекциями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях (например при дивертикулите, сахарном диабете и интерстициальном заболевании легких), предрасполагающих к развитию инфекций.

Гепатотоксичность

У госпитализированных пациентов с СОVID-19 может быть повышена активность АЛТ или АСТ. Полиорганная недостаточность с поражением печени признана осложнением тяжелой формы COVID-19. При принятии решения о применении тоцилизумаба следует сбалансировать потенциальную пользу, получаемую от лечения COVID-19, с потенциальным риском неотложной терапии тоцилизумабом. У пациентов с COVID-19 с повышением активности АЛТ или АСТ, превышающей ВГН более чем в 10 раз, применение препарата Актемра не рекомендуется. У пациентов с COVID-19 следует мониторировать активность АЛТ/АСТ в соответствии с текущей стандартной клинической практикой.

Отклонения показателей общего анализа крови

У пациентов с COVID-19 с АЧН <1 х 10⁹/л или числом тромбоцитов <50 х 10³/мкл лечение не рекомендуется. Показатели нейтрофилов и тромбоцитов следует мониторировать в соответствии с текущей стандартной клинической практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Синдром активации макрофагов у пациентов с сЮИА

Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях применение тоцилизумаба у пациентов в период возникновения синдрома активации макрофагов не изучалось.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Однако, учитывая тот факт, что при терапии препаратом Актемра® часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.