• Ранвэк: таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 15 мг

Упадацитиниб- селективный обратимый ингибитор JAК1. Янус-киназы (JAK) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JАК-белками: JAК1, JАК2, JАКЗ и ТУК2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки-переносчики сигнала и активаторы транскрипции (STАТ). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAК1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JАК2 важен для созревания эритроцитов, JАКЗ принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов.

Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAК1 по сравнению с JАК2 и JАКЗ. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAК1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JАК2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JАКЗ. Ключевую роль в патогенезе атопического дерматита играют провоспалительные цитокины (в том числе ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-22, TSLP, ИЛ-31 и интерферон-у), которые передают сигнал через сигнальный путь JAК1. Упадацитиниб ингибирует JAК1, вследствие чего снижается передача сигналов многих медиаторов воспаления, которые способствуют развитию признаков и симптомов атопического дерматита, таких как экзематозные поражения кожи и зуд. Провоспалительные цитокины (в преимущественно ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-15 и интерферон-у) передают сигналы через путь JAК1 и вовлечены в патогенез воспалительных заболеваний кишечника. Ингибирование JAК1 упадацитинибом модулирует передачу сигналов JАК-зависимых цитокинов, лежащих в основе воспалительной реакции, признаков и симптомов воспалительных заболеваний кишечника.

• Ревматоидный артрит
  • Лечение ревматоидного артрита умеренной и высокой активности у взрослых пациентов.
  • Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП.
• Псориатический артрит
  • Лечение активного псориатического артрита у взрослых пациентов.
  • Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП.
• Аксиальный спондилоартрит
  • Нерентгенологический аксиальный спондилоартрит
  • Лечение активного нерентгенологического аксиального спондилоартрита у взрослых пациентов с объективными признаками воспаления (повышенный уровень С-реактивного белка и/или результаты магнитно-резонансной томографии), которые неадекватно ответили на лечение нестероидными противовоспалительными препаратами.
• Анкилозирующuй спондилит (рентгенологический аксиальный спондилоартрит)
  • Лечение активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов.
• Атопический дерматит
  • Лечение среднетяжелого и тяжелого атопического дерматита у взрослых пациентов и детей от 12 лет и старше, которым показано лечение препаратами системного действия.
• Язвенный колит
  • Лечение язвенного колита среднетяжелой и тяжелой степени активности у взрослых пациентов.
• Болезнь Крона
  • Лечение болезни Крона среднетяжелой и тяжелой степени у взрослых пациентов.

• Гиперчувствительность к упадацитинибу или к любому из вспомогательных веществ препарата;
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены), за исключением пациентов с атопическим дерматитом в возрасте от 12 лет и старше.

С осторожностью

• Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата РАНВЭК в дозе 15 мг один раз в сутки у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами СУРЗА4. Для пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами СУРЗА4, не рекомендуется применять препарат РАНВЭК в дозе 30 мг один раз в сутки.
• Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК совместно с другими сильными иммунодепрессантами системного действия, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JАК.
• Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой
• инфекцией, включая локализованные инфекции.
• Следует применять с осторожностью у пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Беременность

• Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата.
• Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода.
• В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг, в 0,8 и 7,6 раз превышающей клиническую дозу 30 мг и в 0,6 и 6 раз превышающей клиническую дозу 45 мг для крыс и кроликов соответственно. Согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей.
• Предполагаемый риск развития серьезных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий.

Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью

• Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом.
• Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 недели беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

• В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг, в 0,8 и 7,6 раз превышающей клиническую дозу 30 мг и в 0,6 и 6 раз превышающей клиническую дозу 45 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 мг/кг/сутки и 25 мг/кг/сутки соответственно и были рассчитаны на основании значения AUC).
• В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой — 1,5 мг/кг/сутки. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сутки прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сутки приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба.
• В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сутки. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сутки, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сутки, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов.
• В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства.

Период грудного вскармливания

• Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко.
• Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста.
• Не следует применять препарат РАНВЭК во время грудного вскармливания.

Данные, полученные в ходе исследований на животных

• После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат.

Женщины с репродуктивным потенциалом

• В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал. тератогенное действие на крыс и кроликов.
• Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата РАНВЭК и, по меньшей мере, в течение 4-х недель после окончания лечения.

Фертильность

• Исследования у крыс не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

• Для приема внутрь.
• Принимать препарат можно независимо от приема пищи.
• Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит и аксиальный спондилоартрит

• Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг один раз в сутки.
• Следует рассмотреть возможность прекращения терапии у пациентов с аксиальным спондилоартритом, не достигающих ответа на терапию в период свыше 16 недель.
• У некоторых пациентов с первоначальным частичным ответом впоследствии могут улучшиться результаты при продолжении терапии более 16 недель.

Атопический дерматит

Взрослые пациенты

• Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для взрослых- 15 мг или 30 мг один раз в сутки за один прием.
• При выборе дозы рекомендуется учитывать индивидуальные особенности течения заболевания у каждого конкретного пациента.
• Для поддерживающей терапии следует применять минимальную эффективную дозу.

Пожилые

• Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для пациентов в возрасте 65 лет и старше — 15 мг один раз в сутки.

Подростки (от 12 до 17 лет)

• Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для подростков с массой тела не менее 30 кг составляет 15 мг один раз в сутки.

Применение в комбинации с топической терапией

• Препарат РАНВЭК можно применять в сочетании с топическими глюкокортикоидными препаратами или в монотерапии.
• На зоны чувствительной кожи (лицо, шея, кожа гениталий и интертригинозные зоны) можно наносить ингибиторы кальциневрина местного действия.

Язвенный колит

Индукционная терапия

• Рекомендуемая индукционная доза препарата РАНВЭК составляет 45 мг один раз в сутки за один прием в течение 8 недель.
• Для пациентов, не достигших положительного терапевтического эффекта к 8-й неделе, прием препарата РАНВЭК в дозе 45 мг один раз в сутки за один прием может быть продлен дополнительно на 8 недель.
• Если спустя 16 недель лечения терапевтический эффект отсутствует, следует прекратить терапию препаратом РАНВЭК.

Поддерживающая терапия

• Рекомендуемая доза препарата РАНВЭК для поддерживающей терапии составляет 30 мг или 15 мг один раз в сутки за один прием в зависимости от состояния пациента.
• Дозу 30 мг один раз в сутки может быть целесообразно н пациентам с тяжелым течением заболевания или пациентам, которым потребовалась 16-недельная индукционная терапия
• Доза 30 мг один раз в сутки рекомендуется пациентам, не достигшим удовлетворительного терапевтического эффекта при приеме дозы 15 мг один раз в сутки.
• В качестве поддерживающей терапии следует минимальную эффективную дозу.
• Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет рекомендуемая поддерживающая доза составляет 15 мг 1 раз в сутки.

У пациентов, ответивших на терапию препаратом РАНВЭК, прием кортикостероидов может быть сокращен и (или) прекращен в соответствии с принятыми рекомендациями.

Болезнь Крона

Индукционная терапия

• Рекомендуемая индукционная доза препарата РАНВЭК составляет 45 мг 1 раз в сутки за один прием в течение 12 недель.

Поддерживающая терапия

• Рекомендуемая поддерживающая доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг или 30 мг 1 раз в сутки за один прием с учетом индивидуальной клинической картины пациента:
  • Пациентам с тяжелым течением заболевания и пациентам, не достигшим удовлетворительного терапевтического эффекта при применении дозы 15 мг 1 раз в сутки, может быть целесообразно назначить дозу 30 мг 1 раз в сутки.
  • Пациентам, не достигшим удовлетворительного терапевтического эффекта на начальную индукционную терапию продолжительностью 12 недель, рекомендуется назначить дозу 30 мг 1 раз в сутки. Если спустя 24 недели лечения терапевтический эффект отсутствует, следует прекратить терапию препаратом РАНВЭК.
  • В качестве поддерживающей терапии следует применять минимальную эффективную дозу.
• Для пациентов в возрасте ≥ 65 лет рекомендуемая поддерживающая доза составляет 15 мг 1 раз в сутки.
• У пациентов, ответивших на индукционную или поддерживающую терапию препаратом РАНВЭК, прием кортикостероидов может быть сокращен и (или) отменен в соответствии с принятыми рекомендациями.

Начало лечения

• Не рекомендуется начинать терапию препаратом РАНВЭК у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов (АЧЛ) менее 500 клеток/мм3, абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000 клеток/мм3 или с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»).

Пропуск приема препарата

• В случае пропуска приема препарата РАНВЭК, если до следующего приема запланированной дозы осталось более 10 часов, пациенту необходимо принять дозу как можно скорее, а затем принять следующую дозу в обычное время.
• Если доза препарата пропущена, а до следующего приема запланированной дозы осталось менее 10 часов, пациенту не нужно принимать пропущенную дозу, а необходимо принять только одну дозу препарата, как обычно, на следующий день.
• Необходимо предупредить пациента, чтобы он не принимал двойную дозу препарата с целью восполнить пропущенный прием дозы.

Прекращение приема препарата

• Терапию препаратом РАНВЭК необходимо прервать в случае развития у пациента тяжелой инфекции на время, пока не будет обеспечен контроль инфекции (см. раздел «Особые указания»).

Таблица 4. Рекомендованное прерывание приема препарата в связи с отклонениями лабораторных показателей

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

• Пациентам с нарушением функции почек легкой или умеренной степени коррекция дозы препарата не требуется.
• Исследования применения упадацитиниба у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились.
• Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, так как выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса (см. раздел «Фармакологические свойства»).
• Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендована следущая коррекция дозы:

Таблица 5.

Пациенты с нарушением функции печени

• Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется.
• Применение препарата РАНВЭК не рекомендовано у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети

Атопический дерматит

• Фармакокинетика, безопасность и эффективность применения упадацитиниба у детей с атопическим дерматитом в возрасте до 12 лет не установлены.
• Отсутствуют данные о клиническом воздействии упадацитиниба на подростков с массой тела менее 40 кг.
• Режим дозирования у подростков с массой тела от 30 кг до 40 кг основан на популяционном фармакокинетическом моделировании и симуляции.

Ревматоидный артрит, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит, язвенный колит, болезнь Крона

• Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Применение у пациентов пожилого возраста

• Из 4381 пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение в пяти клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 906 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Из 1827 пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию в двух клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 274 пациента были в возрасте 65 лет и старше. Не наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. Однако побочные эффекты, включая тяжелые инфекции, чаще наблюдались у людей пожилого возраста.
• Из 2485 пациентов с атопическим дерматитом, получавших лечение в клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 115 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Нежелательные явления чаще наблюдались у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами, а также в группе, получавшей упадацитиниб в дозе 30 мг, по сравнению с группой, получавшей дозу 15 мг.
• Из 576 пациентов, которые ответили на индукционную терапию упадацитинибом в дозе 45 мг 1 раз в сутки и получали поддерживающую терапию в исследованиях язвенного колита, 52 пациента были в возрасте 65 лет и старше. У пожилых людей наблюдалась более высокая общая частота нежелательных явлений по сравнению с более молодыми пациентами, а также в группе применения упадацитиниба в дозе 30 мг 1 раз в сутки по сравнению с группой применения упадацитиниба 15 мг 1 раз в сутки.
• Из 673 пациентов, которые ответили на индукционную терапию препаратом РАНВЭК в дозе 45 мг и получали поддерживающую терапию в рамках исследований болезни Крона, 23 пациента были в возрасте 65 лет и старше. У пожилых пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 30 мг, наблюдалась более высокая общая частота нежелательных явлений по сравнению с более молодыми пациентами, а также по сравнению с пациентами, получавшими препарат РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз в сутки.

Мощные ингибиторы СУРЗА4

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными ингибиторами СУР3А4 (например, кетоконазолом, кларитромицином и грейпфрутом) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК в дозе 15 мг один раз в сутки у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами СУР3А4. РАНВЭК в дозе 30 мг один раз в сутки не рекомендуется принимать пациентам с атопическим дерматитом, получающим длительное лечение мощными ингибиторами СУР3А4. Для пациентов с язвенным колитом или болезнью Крона принимающих мощные ингибиторы СУР3А4, рекомендуемая индукционная доза составляет 30 мг один раз в сутки, а рекомендуемая поддерживающая доза — 15 мг один раз в сутки. Необходимо избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут, во время терапии препаратом РАНВЭК.

Мощные индукторы СУРЗА4

При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами СУРЗА4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК (см. раздел «Фармакологические свойства»). Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами СУР3А4.

Тяжелые инфекции

Сообщалось о развитии тяжелых и иногда смертельных инфекций у пациентов, принимавших препарат РАНВЭК. Наиболее распространенные тяжелые инфекции, которые наблюдались при применении препарата РАНВЭК, включали пневмонию и флегмону (см. раздел «Побочное действие»). При применении препарата РАНВЭК были отмечены такие оппортунистические инфекции, как туберкулез, мультидерматомный опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости/пищевода и криптококкоз.

Не следует применять препарат РАНВЭК для лечения пациентов с тяжелыми инфекциями в активной форме, включая локализованные инфекции. Следует учитывать риски и преимущества проведения терапии до начала применения препарата РАНВЭК у пациентов:

• с хронической или рецидивирующей инфекцией;
• находившихся в контакте с пациентом с туберкулезом;
• с указаниями на тяжелую или оппортунистическую инфекцию в анамнезе;
• которые проживали или путешествовали в районах с повышенным риском инфицирования туберкулезом или эндемическим микозом или
• с сопутствующими заболеваниями, увеличивающими риск развития инфекции.

При применении препарата РАНВЭК в дозе 30 мг зарегистрирован высокая частота возникновения серьезных инфекций, использовании дозы 15 мг.

Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития признаков или симптомов развития инфекции во время и после терапии препаратом РАНВЭК. В случае развития у пациента тяжелой или оппортунистической инфекции следует прервать прием препарата. В случае развития у пациента нового инфекционного заболевания во время терапии препаратом РАНВЭК необходимо быстро провести полное, подходящее для больных с ослабленным иммунитетом диагностическое обследование и начать соответствующую терапию. Следует осуществлять тщательное наблюдение за пациентом и прервать прием препарата РАНВЭК, если пациент не отвечает на противоинфекционную терапию. Возобновление приема препарата РАНВЭК возможно после обеспечения полного контроля инфекционного заболевания.

Туберкулез

Перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует провести обследование пациентов на предмет наличия туберкулеза. Не следует назначать терапию препаратом РАНВЭК пациентам с активной формой туберкулеза. При наличии у пациентов ранее не леченной латентной формы туберкулеза перед началом терапии препаратом РАНВЭК следует рассмотреть применение противотуберкулезной терапии.

Рекомендуется проконсультироваться с врачом с опытом лечения туберкулеза для решения вопроса о необходимости противотуберкулезной терапии у конкретного пациента.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления признаков и симптомов туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на наличие латентной формы туберкулеза до начала терапии.

Реактивация вирусной инфекции

В клинических исследованиях были отмечены случаи реактивации вирусных инфекций (например, опоясывающего герпеса) (см. раздел «Побочное действие»). Наблюдался более высокий риск развития опоясывающего герпеса у пациентов, получавших упадацитиниб, в Японии. Если у пациента развился опоясывающий герпес, следует рассмотреть возможность временного прерывания терапии препаратом РАНВЭК до разрешения эпизода заболевания.

Перед началом и во время терапии препаратом РАНВЭК пациентов следует обследовать на предмет наличия вирусного гепатита и, необходимо мониторировать пациентов на предмет реактивации вирусной инфекции в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к антигену вируса гепатита С или на содержание РНК вируса гепатита С были исключены из клинических исследований. Пациенты с положительным результатом анализа на наличие антител к поверхностному антигену вируса гепатита В или на содержание ДНК вируса гепатита В были исключены из клинических исследований. При обнаружении ДНК гепатита В во время приема препарата РАНВЭК следует проконсультироваться со специалистом по лечению заболеваний печени.

Вакцинация

Данные о реакции пациентов, принимающих препарат РАНВЭК, на вакцинирование живыми вакцинами отсутствуют. Применение живых аттенуированных вакцин во время или непосредственно перед началом терапии препаратом РАНВЭК не рекомендуется. Перед началом применения препарата и во время терапии препаратом РАНВЭК, всем пациентам рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации, в том числе профилактическую вакцинацию против опоясывающего герпеса (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Злокачественные новообразования

У пациентов с ревматоидным артритом повышен риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы. Применение иммунодепрессантов может увеличить риск развития злокачественных новообразований, включая лимфомы.

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем, включавшем пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, и имеющих, по крайней мере, один дополнительный фактор сердечно-сосудистого риска, при применении другого ингибитора JАК — тофацитиниба — наблюдалось увеличение частоты злокачественных новообразований, особенно рака легкого, лимфомы и немеланоцитарного рака кожи (НМРК) по сравнению с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО). Более высокая частота злокачественных новообразований была преимущественно у пациентов в возрасте 65 лет и старше, а также у пациентов, которые курят в течение длительного времени или имели длительный стаж курения в прошлом.

В клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдалось развитие злокачественных новообразований (см. раздел «Побочное действие»). При приеме препарата РАНВЭК в дозе 30 мг наблюдалась более высокая частота развития злокачественных новообразований — за счет случаев НМРК — по сравнению с приемом РАНВЭК в дозе 15 мг.

Следует оценить пользу и риск применения препарата перед началом терапии у пациентов с диагностированным злокачественным новообразованием, кроме успешно излеченного НМРК, или при рассмотрении вопроса о продолжении терапии препаратом РАНВЭК у пациентов, у которых злокачественное новообразование развилось в ходе терапии.

Немеланоцитарный рак кожи

у пациентов, получавших лечение препаратом РАНВЭК, были отмечены случаи развития НМРК. Рекомендуется проводить регулярное обследование кожи пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Значимые сердечно-сосудистые события (МАСЕ)

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистого заболевания, при приеме другого ингибитора JАК — тофацитиниба — наблюдалась более высокая частота развития значимых сердечно-сосудистых событий (МАСЕ), включая инфаркт миокарда, по сравнению с пациентами, получавшими ингибиторы ФНО. Более высокой частота МАСЕ была преимущественно у пациентов в возрасте 65 лет и старше, пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе и пациентов с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, у пациентов, которые курят в ен длительного времени или имели длительный стаж курения в прошлом.

Необходимо оценить пользу и риск терапии препаратом РАНВЭК до её начала у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний или при рассмотрении вопроса о продолжении лечения препаратом РАНВЭК у пациентов, у которых развились МАСЕ в ходе терапии.

Венозная тромбоэмболия

У пациентов, принимающих ингибиторы JАК, включая препарат РАНВЭК, были зарегистрированы случаи тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

В крупном рандомизированном исследовании с активным контролем у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имеющих как минимум один дополнительный фактор риска сердечно-сосудистого заболевания, при приеме другого ингибитора JАК — тофацитиниба — наблюдалось дозозависимое повышение частоты развития венозного тромбоза и тромбоэмболии по сравнению с ингибиторами ФНО.

При возникновении данных клинических признаков необходимо прекратить терапию упадацитинибом, незамедлительно обследовать пациента и назначить соответствующее лечение.

Реакции гиперчувствительности

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших препарат РАНВЭК, сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, таких как анафилаксия и ангионевротический отек. В случае возникновения клинически значимой реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить прием препарата РАНВЭК и начать соответствующую терапию (см. раздел «Побочное действие»).

Перфорация полых органов жeлyдoчнo-кишечного тракта

В ходе клинических исследований и во время пострегистрационного применения препарата были получены сообщения о перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Побочное действие»). Препарат РАНВЭК следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта (например, у пациентов с дивертикулярной болезнью, пациентов с дивертикулитом в анамнезе и пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты, кортикостероиды или апиоиды). Пациенты, у которых впервые наблюдаются субъективные и объективные симптомы в брюшной полости, должны быть незамедлительно обследованы для раннего выявления перфорации полых органов желудочно-кишечного тракта.

Лабораторные показатели

Нейтропения: терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты развития нейтропении (АЧН менее 1000 клеток/мм³). Прямая связь между количеством нейтрофилов и возникновением тяжелых инфекций не установлена.

Лимфопения: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК наблюдались случаи снижения АЧЛ до значений менее 500 клеток/мм³. Не было установлено связи между снижением количества лимфоцитов до нижней границы нормы с развитием тяжелой инфекции.

Анемия: в клинических исследованиях препарата РАНВЭК были отмечены случаи снижения уровня гемоглобина до 8 г/дл и ниже.

Большинство упомянутых выше изменений лабораторных показателей были преходящими и достигали нормы при временном прерывании терапии.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Лечение не следует начинать или следует временно прервать у пациентов, которые соответствуют критериям, указанным в Таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Липиды

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением концентрации липидов, включая уровень общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (см. раздел «Побочное действие»). При использовании терапии статинами повышенный уровень ЛПНП снижался до значений, наблюдавшихся до начала лечения. Влияние наблюдавшегося увеличения концентрации липидов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от сердечно- сосудистых заболеваний, не установлено. Пациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по гиперлипидемии.

Повышение активности печеночных ферментов

Терапия препаратом РАНВЭК сопровождалась увеличением частоты повышения уровня печеночных ферментов по сравнению с приемом плацебо.

Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов целесообразность применения препарата РАНВЭК. Рекомендуется незамедлительно изучить причину повышения уровня печеночных ферментов, чтобы выявить возможные случаи медикаментозного поражения печени.

Если во время рутинного ведения пациента наблюдается повышение уровня АЛТ или АСТ, и есть подозрение на медикаментозное поражение печени, следует прервать терапию препаратом РАНВЭК до тех пор, пока этот диагноз не будет исключен.

Иммунодепрессанты

Совместное применение препарата РАНВЭК с другими иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус, ГИБП или другими ингибиторами JАК, не изучалось в клинических исследованиях, поэтому не рекомендуется, поскольку нельзя исключить риск, связанный с аддитивным иммуносупрессивным действием.

Препарат РАНВЭК не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.