• Валганцикловир: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг
• Валганолек: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг
• Валганцикловир Канон: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг
• Валганцикловир-Тева: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг
• Валганцикловир-ФС: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг
• Валговир 450: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг
• Цивалган: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 450 мг

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (пролекарство) ганцикловира, после перорального приема быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир – синтетический аналог 2’-дезоксигуанозина, который подавляет репликацию вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса 1 и 2, вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8, вирус Эпштейна-Барр, вирус ветряной оспы и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловирмонофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловиртрифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. После исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения ганцикловиртрифосфата в клетках, инфицированных ЦМВ, составляет 18 ч; в клетках, инфицированных вирусом простого герпеса 6-24 ч. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК посредством следующих механизмов: (1) конкурентное ингибирование встраивания дезоксигуанозинтрифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы; (2) включение ганцикловиртрифосфата в вирусную ДНК, что приводит к сильному ограничению или полному прекращению элонгации вирусной ДНК. Согласно исследованиям in vitro, типичная ингибирующая концентрация, которая подавляет репликацию ЦМВ на 50% (IC50), находится в диапазоне от 0,08 мкмоль/л (0,02 мкг/мл) до 14 мкмоль/л (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект валганцикловира был доказан уменьшением выделения ЦМВ из организма пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) и впервые выявленным ЦМВ-ретинитом с исходного показателя 46% до 7% через 4 недели лечения валганцикловиром.

Вирусная резистентность

При длительном приеме валганцикловира могут появиться вирусы, устойчивые к ганцикловиру. Это может быть обусловлено либо селекцией мутаций гена вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо гена вирусной ДНК- полимеразы (UL54). Мутации гена UL97 возникают в более ранние сроки и встречаются чаще по сравнению с мутацией гена UL54. Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, при этом наиболее часто встречающимися мутациями по типу замены, ассоциированными с возникновением устойчивости, являются М460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W. Вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестной резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия и наоборот. Развитие перекрестной устойчивости к ганцикловиру и цидофовиру в большинстве случаев обусловлено мутациями по типу замены в экзонуклеазных доменах в регионе V вирусной ДНК-полимеразы. Развитие перекрестной устойчивости к фоскарнету обусловлено мутациями по типу замены в пределах регионов II (кодон 696-742) и III (кодон 805-845) вирусной ДНК-полимеразы или между ними.

• Лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом.
• Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска.

• Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому вспомогательному веществу препарата.
• Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, число тромбоцитов менее 25 000 клеток в 1 мкл или концентрация гемоглобина ниже 80 г/л (см. раздел «Особые указания»). Клиренс креатинина менее 10 мл/мин.
• Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска).
• Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом).
• Период грудного вскармливания.

C осторожностью

• Пожилой возраст (безопасность и эффективность препарата не установлены).
• Гиперчувствительность к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной гиперчувствительности к этим препаратам.

Фертильность

В ходе исследований у животных применение ганцикловира вызывало нарушение фертильности (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства»). У пациентов получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки, отмечалось угнетение сперматогенеза (по сравнению с контрольной группой, не получающей лечения). По прошествии примерно 6-ти месяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы у пролеченных пациентов была сопоставима с таковой у контрольной группы пациентов, не получающих терапию. При этом у всех пролеченных пациентов с нормальной плотностью спермы и у 8 из 13 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы. При последующем наблюдении в контрольной группе у всех пациентов с нормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы.

Контрацепция у мужчин и женщин

Во время лечения и в течение минимум 30 дней после окончания лечения препаратом Валговир^® 450 женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. Во время лечения и в течение минимум 90 дней после его окончания мужчинам, ведущим половую жизнь, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции, за исключением случаев отсутствия риска возникновения беременности у партнерши (см. подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства» и раздел «Особые указания»).

Беременность

Безопасность применения препарата Валговир 450 при беременности у человека не установлена. Однако ганцикловир быстро проникает через человеческую плаценту. При беременности назначения препарата Валговир 450 следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения матери оправдывает возможный риск для плода.

Дополнительные исследования репродуктивной токсичности валганцикловира не проводились ввиду его быстрого и значительного превращения в ганцикловир. В исследованиях у животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы.

Безопасность применения препарата Валговир 450 в ходе родов и родоразрешения не изучалась.

Грудное вскармливание

Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Результаты исследований у человека отсутствуют, но результаты исследований у животных показывают, что ганцикловир выводится с грудным молоком у крыс. В случае необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

• Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по режиму дозирования.

Стандартный режим дозирования

• Препарат Валговир^® 450 следует принимать внутрь во время еды (см. подразделы «Всасывание» и «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).
• Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира.
• Биодоступность ганцикловира в случае приема таблеток валганцикловира в 10 раз выше, чем в случае перорального приема ганцикловира (см. разделы «Особые указания» и «Передозировка»).
• Необходимо строго придерживаться рекомендаций по дозированию, указанных ниже.

Терапия ЦМВ-ретинита

Взрослые

Индукционная терапия ЦМВ-ретинита

• У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендуемая доза препарата Валговир 450 составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня.
• Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности (см. раздел «Особые указания»).

Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита

• После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ- ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки.
• Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить (см. подраздел «Индукционная терапия ЦМВ-ретинита» раздела «Способ применения и дозы»).
• Длительность поддерживающей терапии должна определяться индивидуально.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

Взрослые

• Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, необходимо начать терапию препаратом Валговир 450 в течение первых 10 дней после трансплантации в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода.
• Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, необходимо начать терапию препаратом Валговир^® 450 в течение первых 10 дней после трансплантации в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки и продолжать терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода.

Особые указания по дозированию

Пациенты детского возраста

Терапия ЦМВ-ретинита

• Противопоказано применять таблетки препарата Валговир^® 450 у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита, так как эффективность и безопасность применения препарата Валговир^® 450 у данной возрастной группы по данному показанию не установлена.

Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов

• Режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых (см. подраздел «Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов» раздела «Способ применения и дозы»).
• Таблетки препарата Валговир^® 450 противопоказано применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения препарата Валговир^® 450 у данной возрастной группы не установлена.

Пациенты пожилого возраста

• Эффективность и безопасность в данной популяции пациентов не установлены.
• Клинические исследования у пациентов в возрасте >65 лет не проводились.
• Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста препарат Валговир^® 450 следует назначать строго с учетом показателей функции почек (см. таблицу 2 и подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушением функции почек

• Необходимо проводить тщательный контроль концентрации креатинина в сыворотке крови или расчетного клиренса креатинина.
• Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от клиренса креатинина, как это показано в таблице 2, представленной ниже (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства» и раздел «Особые указания»).
• Расчетный клиренс креатинина вычисляется в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле:
  • для мужчин = (140 − возраст [лет]) × (масса тела [кг])/(72) × (0,011 × концентрация креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л]
  • для женщин = 0,85 × показатель для мужчин.

Таблица 2.

Пациенты с нарушением функции печени

• Эффективность и безопасность не установлены (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»).

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией

• У пациентов получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, недостаточности костного мозга и апластической анемии.
• Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов меньше 25 000 в 1 мкл, а также в случае, если гемоглобин ниже 80 г/л (см. раздел «Побочное действие»).

Пациенты, находящиеся на гемодиализе

• У пациентов, находящихся на гемодиализе (клиренс креатинина <10мл/мин), рекомендации по дозированию препарата Валговир^® 450 отсутствуют. Таким пациентам применение препарата Валговир^® 450 противопоказано.

Валганцикловир является пролекарством ганцикловира, поэтому ожидаются лекарственные взаимодействия, характерные для ганцикловира.

Имипенем/циластатин:

между данными препаратами нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия. При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следует избегать одновременного примене- ния валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимуще- ства лечения не превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Потенциальные лекарственные взаимодействия

Усиление токсического действия ганцикловира/валганцикловира возможно при одновременном применении с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект. К таким препаратам относятся аналоги нуклеозидов (зидовудин, диданозин, ставудин), иммуносупрессанты (циклоспорин, такролимус, микофенолата мофетил), противоопухолевые препараты (доксорубицин, винбластин, винкристин, гидроксимочевина), противоинфекционные препараты (триметоприм/сульфонамид, дапсон, амфотерицин В, флуцитозин, пентамидин).

Указанные препараты можно применять одновременно с валганцикловиром только в том случае, если ожидаемая польза от проводимого лечения превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»).

Зидовудин: при одновременном применении с ганцикловиром возможно фармакодинами- ческое взаимодействие. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловира и зидовудина в полных дозах (см. раздел «Особые указания»).

Диданозин: было выявлено стойкое увеличение концентрации диданозина в плазме при одновременном применении с ганцикловиром внутривенно. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%, что подтверждает фармакокинетическое взаимодействие данных препаратов при одновременном применении. Значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсичности действия диданозина (например, панкреатита) при применении препарата Валговир^® 450 (см. раздел «Особые указания»).

Пробенецид: одновременный пероральный прием пробенецида приводил к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20%) и к увеличению продолжительности его действия (40%). Это объясняется механизмом взаимодействия – конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациенты, принимающие одновременно пробенецид и валганцикловир, должны находиться под тщательным наблюдением из-за возможного токсического действия ганцикловира.

Перекрестная гиперчувствительность

Из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной гиперчувствительности к этим препаратам. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Валговир^® 450 пациентам с гиперчувствительностью к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе.

Мутагенность, тератогенность, канцерогенность, фертильность и контрацепция

В экспериментах на животных было выявлено мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие, а также негативное влияние ганцикловира на фертильность. Препарат Валговир^® 450 следует считать потенциальным тератогеном и канцерогеном для человека, применение которого может вызывать врожденные пороки развития и рак.

Перед началом лечения препаратом Валговир^® 450 пациентов следует проинформировать о способах контрацепции и возможных рисках для плода. Кроме того, препарат Валговир^® 450 может временно или необратимо подавлять сперматогенез у человека (см. разделы «Побочное действие», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», подраздел «Доклинические данные по безопасности» раздела «Фармакологические свойства» и «Правила обращения с препаратом» раздела «Особые указания»).

Миелосупрессия

Длительная индукционная терапия валганцикловиром повышает риск миелотоксичности. Препарат Валговир^® 450 следует применять с осторожностью у пациентов с гематологической цитопенией (в том числе при наличии гематологической цитопении, вызванной лекарственными средствами в анамнезе), а также у пациентов, получающих лучевую терапию (см. подраздел «Особые указания по дозированию» раздела «Способ применения и дозы»).

В ходе лечения рекомендуется регулярно проводить контроль развернутой формулы крови и тромбоцитов у всех пациентов.

Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией и/или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата (см. раздел «Побочное действие»).

Нарушение функций почек

Пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется усиленный контроль развернутой формулы крови, минимум каждый раз при посещении трансплантационной клиники. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы с учетом клиренса креатинина (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Пациентам с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин применение препарата Валговир^® 450 противопоказано.

Применение с другими лекарственными средствами

При одновременном применении ганцикловира и имипенема/циластатина у пациентов отмечались судороги. Следует избегать одновременного применения валганцикловира и имипенема/циластатина в случаях, если потенциальные преимущества лечения не превышают возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, у некоторых пациентов может отмечаться непереносимость при одновременном приеме валганцикловир и зидовудина в полных дозах (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В связи с возможным повышением плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Применение препарата Валговир^® 450 одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный или нефротоксический эффект (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), может усиливать их токсическое действие.

Контролируемое клиническое исследование использования валганцикловира для профилактики ЦМВ-инфекции не включало пациентов после трансплантации легкого и кишечника, поэтому опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.

Биодоступность ганцикловира из таблеток валганцикловира в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат Валговир^® 450 в соотношении 1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток препарата Валговир^® 450, чем рекомендовано (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Передозировка»).

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку валганцикловир потенциально тератогенен и канцерогенен для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза – их тщательно промывают стерильной водой, а при ее отсутствии – простой водой.

Попадание лекарственных препаратов в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходам.

При лечении препаратом Валговир^® 450 и/или ганцикловиром возможно возникновение таких нежелательных реакций как судороги, седация, головокружение, атаксия и/или спутанность сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая управление транспортными средствами и работу с машинами и механизмами. В связи с этим в период лечения препаратом Валговир^® 450 следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с машинами и механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.