Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов

Торговые наименования и формы выпуска

Вориконазол:
- лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой (50 мг, 200 мг)
Бифлурин:
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой (50 мг, 200 мг)
- лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг
Виканд: таблетки, покрытые пленочной оболочкой (50 мг, 200 мг)
Вифенд:
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой (50 мг, 200 мг)
- лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 200 мг
- порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 40 мг/мл
Ворикоз: таблетки, покрытые пленочной оболочкой (50 мг, 200 мг)
Ворилиоф: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг
Сальвозол: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг
Вориконазол Дж: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг
Вориконазол Канон:
- лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг
- таблетки, покрытые пленочной оболочкой (50 мг, 200 мг)
Вориконазол ПСК: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 200 мг

Механизм действия

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола,

опосредованного через грибковый цитохром P450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α-метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обуславливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома P450 грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P450 млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы C. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы C. glabrata и C. albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые в ограниченной степени чувствительны к существующим противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов C. dubliniensis, C. inconspicua, C. guilliermondii, Scedosporium spp. (включая S. apiospermum, S. prolificans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (с частичным или полным ответом), включали отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Показания к применению

Таблетки

инвазивный аспергиллез;
кандидемия у пациентов без нейтропении;
тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);
кандидоз пищевода;
тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, больные с рецидивом лейкоза);
профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Вифенд показан к применению у взрослых, детей, подростков в возрасте от 2 до 18 лет по приведенным ниже показаниям.

инвазивный аспергиллез;
кандидемия у пациентов без нейтропении;
тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая C. krusei);
кандидоз пищевода;
тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;
другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;
профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);
профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Инвазивный аспергиллез.
Кандидемия у пациентов без нейтропении.
Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei).
Кандидоз пищевода.
Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам.
Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза).
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания

Таблетки

Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому из вспомогательных веществ.
Одновременное применение с субстратами изофермента CYP3А4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям возникновения желудочковой тахикардии по типу
«пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал), поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с рифабутином, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющихся субстратами изофермента CYP3A4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение со зверобоем продырявленным (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина) (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы препарата, так как вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Детский возраст до 3 лет.

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам производным азолов.
Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT.
Также следует соблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Гиперчувствительность к вориконазолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в подразделе 6.1.
Одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел 4.5).
Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал), поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел 4.5).
Одновременное применение с рифабутином, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел 4.5 и 4.4).
Одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел 4.5).
Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе (см. раздел 4.5).
Одновремненое применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющихся субстратами изофермента CYP3A4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел 4.5).
Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса (см. раздел 4.5).
Одновременное применение со зверобоем продырявленным (индуктор цитохрома P450 и P-гликопротеина) (см. раздел 4.5).
Одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции (см. раздел 4.5).
Одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана (см. раздел 4.5).
Одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы препарата, так как вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел 4.5).
Одновременное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций (см. раздел 4.5).
Детский возраст до 2 лет.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата.
одновременное применение с субстратами изофермента СУРЗА4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал), поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с рифабутином, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствам» и «Особые указания»).
Одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазалом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») .
Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющихся субстратами изофермента СУРЗА4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение со зверобоем продырявленным (индуктор цитохрома Р₄₅₀ и Р-гликопротеина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы препарата, так как вориконазол, вероятно, может значительно повьплать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными средствами).
Одновременное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов.
Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек.
Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»).
Также следует соблюдать осторожность при применении вориконазола у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение при беременности и в период лактации

Таблетки

Достаточной информации о применении препарата у беременных женщин нет. В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что вориконазол в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

Вориконазол не следует применять при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии вориконазолом.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Беременность

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за искmочением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Фертильность

В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен.

Во время терапии препаратом женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Способ применения и дозы

Таблетки

Внутрь.
Препарат ВОРИКОЗ (ворикозанол микронизированный) назначают за 1 ч до еды или через 1 ч после еды.
Таблетку проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.
Взрослым препарат назначают в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Показания	Пациенты с массой тела ≥40 кг	Пациенты с массой тела <40 кг
Насыщающая доза все показания (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 часов внутривенное введение вориконазола как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь.
Поддерживающие дозы (после первых 24 ч)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Профилактика “прорывных” грибковых инфекций у лихорадящих пациентов	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Инвазивный аспергиллез, инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp., другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции.	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Кандидоз пищевода	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч

Подбор дозы

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг до 300 мг каждые 12 ч, а у пациентов с массой тела менее 40 кг дозу можно увеличить со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч.
При непереносимости препарата в высокой дозе (внутрь 300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают по 50 мг до достижения дозы 200 мг каждые 12 ч внутрь (для пациентов с массой тела менее 40 кг — до 100 мг каждые 12 ч).
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования.
Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней.
Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина (ТПХ).
Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях не изучались.
Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени с повышением активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ, АСТ) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.
Пациентам с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 раза.
Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд- Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Применение у детей

Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг)

Внутривенно	Прием внутрь
Насыщающая доза (первые 24 ч) 9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч) 8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг каждые 12 ч (максимальная доза 350 мг 2 раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.
Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

Для подростков (в возрасте от 12 лет до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела)

режим дозирования вориконазола такой же, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел 4.8).

Режим дозирования

Взрослые пациенты

Применение препарата Вифенд следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови.
Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь.
Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96 % (см. раздел 5.2), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата:

	Внутривенно	Внутрь
	Внутривенно	Пациенты с массой тела 40 кг и более	Пациенты с массой тела менее 40 кг
Насыщающая доза – все показания (первые 24 ч)	6 мг/кг каждые 12 ч	Не рекомендуется	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 ч)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов	3-4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг (5 мл) каждые 12 ч	100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч
Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp.и Fusarium spp. / другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции	4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг (5 мл) каждые 12 ч	100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч
Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении	3-4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг (5 мл) каждые 12 ч	100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч
Кандидоз пищевода	Не установлено	200 мг (5 мл) каждые 12 ч	100 мг (2,5 мл) каждые 12 ч

Подбор дозы для приема внутрь

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вифенд для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг (5 мл суспензии) каждые 12 ч до 300 мг (7,5 мл суспензии) каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг (2,5 мл суспензии) до 150 мг (3,75 мл суспензии) каждые 12ч.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (то есть 300 мг внутрь каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг — по 100 мг каждые 12 ч).
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней.
Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вифенд, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Вифенд следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Дети

Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены.

Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

	Внутривенно	Внутрь
Насыщающая доза (первые 24 часа)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (через 24 часа после начала лечения)	8 мг/кг 2 раза в сутки	9 мг/кг 2 раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата Вифенд следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.
Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении препарата в дозе 8 мг/кг приблизительно в 2 раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола для приема внутрь у детей не изучались.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось (см. разделы 4.8 и 5.2).

У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела)

вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Способ применения

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды.

Указания по приготовлению суспензии

Аккуратно встряхните флакон с порошком, затем вскройте его.
Следует добавить всего 46 мл воды: отмерьте 23 мл воды с помощью мерной чашки (заполнить чашку до риски). Добавьте воду во флакон. С помощью той же мерной чашки отмерьте еще 23 мл воды. Добавьте это количество во флакон.
Закройте флакон и энергично встряхивайте в течение 1 минуты.
Снимите крышку с защитой от детей. Вставьте адаптер в горлышко флакона.
Прикрепите крышку обратно.
Запишите на этикетке дату окончания срока годности суспензии (срок годности готовой суспензии 14 дней).

Инструкции по использованию суспензии:

Перед каждым употреблением флакон с суспензией необходимо встряхивать в течение 10 секунд.
Готовую суспензию необходимо применять, используя мерный шприц, представленный в каждой упаковке.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Препарат Ворилиоф не рекомендуется вводить в виде боmосных инъекций (струйно).
Скорость инфузии Ворилиофа не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 часов.
Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. раздел «Побочное действие»).

Взрослые пациенты

Назначение препарата Ворилиоф следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови.
Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь.
Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96% (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.
Подробная информация о рекомендациях по дозировке представлена в следующей таблице:

	Внутривенно	Внутрь
	Внутривенно	Пациенты с массой тела 40 кг и более	Пациенты с массой тела менее 40 кг
Насыщающая доза — все показания (первые 24 часа)	6 мг/кг каждые 12 ч	Не рекомендуется	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)
Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов	3-4 мк/кг каждые 12 ч	400 мг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч
Инвазивный аспергиллез/ инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp./ другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции	4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Кандидемии у пациентов без проявлений нейтропении	3-4 мг/кг каждые 12 ч	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч
Кандидоз пищевода	Не установлено	200 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Ворилиоф для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч.
Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, её снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.
Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования.
Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней.
Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ).
Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались.
Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Нарушение функции почек

У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата.
Таким пациентам препарат следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск.
В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь.
Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-х часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует её коррекции.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени.
Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Ворилиоф, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.
Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза для пациента превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы у пожилых людей не требуется.

Пршtенение у детей

Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2-х лет не установлены.
Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг:

	Внутривенно	Внутрь
Насыщающая доза (первые 24 часа)	9 мг/кг каждые 12 часов	Не рекомендуется
Поддерживающая доза (после первых 24 часов)	8 мг/кг два раза в сутки	9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки)

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.
Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.
Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.
У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы

При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).
В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1 мг/мл (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Препарат Ворилиоф выпускается во флаконах для однократного применения.
Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекций либо 19 мл раствора хлорида натрия для инфузий (0,9% раствор), и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл.
Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя.
Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл.
Необходимые объемы концентрата препарата Ворилиоф 10 мг/мл:

Масса тела	Объемы концентрата вориконазола (10 мг/мл), необходимые для приготовления:
(кг)	Доза 3 мг/кг (количество флаконов)	Доза 4 мг/кг (количество флаконов)	Доза 6 мг/кг (количество флаконов)	Доза 8 мг/кг (количество флаконов)	Доза 9 мг/кг (количество флаконов)
10	—	4,0 мл (1)	—	8,0 мл (1)	9,0 мл (1)
15	—	6,0 мл (1)	—	12,0 мл (1)	13,5 мл (1)
20	—	8,0 мл (1)	—	16,0 мл (1)	18,0 мл (1)
25	—	10,0 мл (1)	—	20,0 мл (1)	22,5 мл (2)
30	9,0 мл (1)	12,0мл(l)	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	27,0 мл (2)
35	10,5 мл (1)	14,0 мл (1)	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	31,5 мл (2)
40	12,0 мл (1)	16,0мл(l)	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	36,0 мл (2)
45	13,5мл (1)	18,0 мл (1)	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	40,5 мл (3)
50	15,0мл(l)	20,0 мл (1)	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	45,0 мл (3)
55	16,5 мл (1)	22,0 мл (2)	33,0 мл (2)	44,0 мл (3)	49,5 мл (3)
60	18,0 мл (1)	24,0 мл (2)	36,0 мл (2)	48,0 мл (3)	54,0 мл (3)
65	19,5 мл (1)	26,0 мл (2)	39,0 мл (2)	52,0 мл (3)	58,5 мл (3)
70	21,0 мл (2)	28,0 мл (2)	42,0 мл (3)	—	—
75	22,5 мл (2)	30,0 мл (2)	45,0 мл (3)	—	—
80	24,0 мл (2)	32,0 мл (2)	48,0 мл (3)	—	—
85	25,5 мл (2)	34,0 мл (2)	51,0 мл (3)	—	—
90	27,0 мл (2)	36,0 мл (2)	54,0 мл (3)	—	—
95	28,5 мл (2)	38,0 мл (2)	57,0 мл (3)	—	—
100	30,0 мл (2)	40,0 мл (2)	60,0 мл (3)	—	—

Препарат Ворилиоф представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения.
С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Концентрат можно далее разводить следующими растворами:

0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения;
раствор Рингера лактата для внутривенного введения;
5 % раствор декстрозы для внутривенного введения.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше неизвестна.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Таблетки

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, так как вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

Лекарственное средство *(механизм взаимодействия)*	Взаимодействие Изменения фармакокинетических параметров (%)	Рекомендации при одновременном применении
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (включая, но не ограничиваясь, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450]	Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Одновременнное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки^*	Cmax эфавиренза ↑ 38 % AUCt эфавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCt вориконазола ↓77 %	Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Одновременное применение 300 мг эфавиренза 1 раз в сутки и вориконазола 400 мг 2 раза в сутки^*	В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCt эфавиренза ↑ 17 % В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCt вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
Алкалоиды спорыньи (включая, но не ограничиваясь, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Луразидон [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Налоксегол [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Рифабутин [мощный индуктор цитохрома P450]
300 мг один раз в сутки	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 %	Противопоказано раздел (см. раздел Противопоказания)
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)*	В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Противопоказано раздел (см. раздел Противопоказания)
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор цитохромаP450]	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCt вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки)	Cmax и AUCt ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCt вориконазола ↓ 82 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCt ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCt вориконазола ↓ 39 %	Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и P- гликопротеина] 300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Толваптан [субстрат изофермента CYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Венетоклакс [субстрат CYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса..	Одновременное применения вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса (см. раздел 4.3). Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями пo применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCt вориконазола ↑ 79 % Изменения Cmax и AUCτ флуконазола не установлены	Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]
300 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCt вориконазола ↓ 69 %	Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки).
300 мг 1 раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки)*	Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCt фенитоина ↑ 81 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCt вориконазола ↑ 39 %
Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]	Cmax вориконазола ↓ 39 % AUC_0-12 вориконазола ↓ 44 % C12 вориконазола ↓ 51 %	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.
Лемборексант [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, повышает концентрацию лемборексанта в плазме крови.	Следует избегать одновременного применения вориконазола и лемборексанта.
Глаздегиб [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.
Ингибиторы тирозинкиназы [субстраты изофермента CYP3A4] (включая, но не ограничиваясь, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг.
Антикоагулянты
Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]	Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в 2 раза	Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Другие пероральные антикоагулянты, включая, но не ограничиваясь, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]	Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций.	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Эзопиклон [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона.	Рекомендуется снижение дозы эзопиклона.
Бензодиазепины [субстраты изофермента CYP3A4]
Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократная доза)	Согласно данным независимого исследования AUC_0-∞ мидазолама ↑ в 3,7 раза	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
Мидазолам (7,5 мг однократная доза внутрь)	Согласно данным независимого исследования Cmax мидазолама ↑ в 3,8 раз AUC_0-∞ мидазолама ↑ в 10,3 раза
Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.
Иммунодепрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]
Сиролимус (2 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования, Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC_0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Эверолимус [также субстрат P gp]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса.	Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать концентрации эверолимуса (см. раздел Особые указания).
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)	Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCt циклоспорина ↑ 70 %	При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (0,1 мг/кг однократно)	Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 %	При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]		Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.
Оксикодон (10 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования, Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC_0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз
Метадон (32–100 мг 1 раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax R-метадона (активного метаболита) ↑ 31 % AUCt R-метадона (активного метаболита) ↑ 47 % Cmax S-метадона ↑ 65 % AUCt S-метадона ↑ 103 %	Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно понадобится снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]
Ибупрофен (400 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC_0-∞S-ибупрофена ↑ 100 %	Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП
Диклофенак (50 мг однократно)	Сmax диклофенака ↑ 114 % AUC_0-∞ диклофенака ↑ 78 %
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)^* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCt омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCt вориконазола ↑ 41 % Вориконазол также может угнетать действие и других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных.	Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза.
Пероральные контрацептивы^* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCt этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCt норэтистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCt вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз	Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза
Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, следует оценить возможность снижения дозы статина.
Производные сульфонилмочевины (включая, но не ограничиваясь, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.	Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Алкалоиды барвинка (включая, но не ограничиваясь, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (включая, но не ограничиваясь,саквинавир, ампренавир и нелфинавир)^* [ингибиторы и субстратыизофермента CYP3A4]	Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (включая, но не ограничиваясь, делавирдин, невирапин)^* [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4]	Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
Третиноин [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии).	Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены.
Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень pH желудочного сока]	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCt вориконазола ↑ 23 %	Коррекции дозы не требуется
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат P-гликопротеина]	Cmax дигоксина ↔ AUCt дигоксина ↔	Коррекции дозы не требуется
Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax индинавира ↔ AUCt индинавира ↔ Cmax вориконазола ↔ AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется
Антибиотики группы макролидов
Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4]	Cmax и AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется
Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCt вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.	Коррекции дозы не требуется
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5’- дифосфат— глюкуронилтрансферазы]	Cmax микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔	Коррекции дозы не требуется
Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax преднизолона ↑ 11 % AUC_0-∞ преднизолона ↑ 34 %	Коррекции дозы не требуется Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников, как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел Особые указания).
Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]	Cmax и AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется

Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (⬇) интервала 80 % — 125 %.

*Взаимное воздействие.

AUCT, AUCt, AUC_0-∞ — площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, – и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, так как вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Лекарственное средство *(механизм взаимодействия)*	Взаимодействие Изменения фармакокинетических параметров (%)	Рекомендации при одновременном применении
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».	Противопоказано (см. раздел 4.3)
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (включая, но не ограничиваясь, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450]	Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.	Противопоказано (см. раздел 4.3)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Одновременнное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки^*	Cmax эфавиренза ⬆ 38 % AUCt эфавиренза ⬆ 44 % Cmax вориконазола ⬇ 61 % AUCt вориконазола ⬇ 77 %	Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано (см. раздел 4.3).
Одновременное применение 300 мг эфавиренза 1 раз в сутки и вориконазола 400 мг 2 раза в сутки^*	В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCt эфавиренза ⬆ 17 % В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ⬆ 23 % AUCt вориконазола ⬇ 7 %	Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
Алкалоиды спорыньи (включая, но не ограничиваясь, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.	Противопоказано (см. раздел 4.3)
Луразидон [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона.	Противопоказано (см. раздел 4.3)
Налоксегол [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.	Противопоказано (см. раздел 4.3)
Рифабутин [мощный индуктор цитохрома P450]
300 мг один раз в сутки	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 %	Противопоказано раздел (см. 4.3).
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)*	В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Противопоказано раздел (см. 4.3).
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор цитохромаP450]	Cmax вориконазола ⬇ 93 % AUCt вориконазола ⬇ 96 %	Противопоказано (см. раздел 4.3)
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки)	Cmax и AUCt ритонавира ↔ Cmax вориконазола ⬇ 66 % AUCt вориконазола ⬇ 82 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел 4.3).
Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax ритонавира ⬇ 25 % AUCt ритонавира ⬇ 13 % Cmax вориконазола ⬇ 24 % AUCt вориконазола ⬇ 39 %	Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и P— гликопротеина] 300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ вориконазола ⬇ 59 %	Противопоказано (см. раздел 4.3)
Толваптан [субстрат изофермента CYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.	Противопоказано (см. раздел 4.3)
Венетоклакс [субстрат CYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса..	Одновременное применения вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса (см. раздел 4.3). Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями пo применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax вориконазола ⬆ 57 % AUCt вориконазола ⬆ 79 % Изменения Cmax и AUCτ флуконазола не установлены	Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]
300 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ⬇ 49 % AUCt вориконазола ⬇ 69 %	Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки).
300 мг 1 раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки)*	Cmax фенитоина ⬆ 67 % AUCt фенитоина ⬆ 81 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Cmax вориконазола ⬆ 34 % AUCt вориконазола ⬆ 39 %
Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]	Cmax вориконазола ⬇ 39 % AUC0-12 вориконазола ⬇ 44 % C12 вориконазола ⬇ 51 %	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.
Лемборексант [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, повышает концентрацию лемборексанта в плазме крови.	Следует избегать одновременного применения вориконазола и лемборексанта.
Глаздегиб [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.
Ингибиторы тирозинкиназы [субстраты изофермента CYP3A4] (включая, но не ограничиваясь, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг.
Антикоагулянты
Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]	Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в 2 раза	Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Другие пероральные антикоагулянты, включая, но не ограничиваясь, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]	Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций.	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Эзопиклон [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона.	Рекомендуется снижение дозы эзопиклона.
Бензодиазепины [субстраты изофермента CYP3A4]
Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократная доза)	Согласно данным независимого исследования AUC_0-∞ мидазолама ⬆ в 3,7 раза	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
Мидазолам (7,5 мг однократная доза внутрь)	Согласно данным независимого исследования Cmax мидазолама ⬆ в 3,8 раз AUC_0-∞ мидазолама ⬆ в 10,3 раза
Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.
Иммунодепрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]
Сиролимус (2 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования, Cmax сиролимуса ⬆ в 6,6 раз AUC_0-∞ сиролимуса ⬆ в 11 раз	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел 4.3).
Эверолимус [также субстрат P gp]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса.	Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать концентрации эверолимуса (см. раздел 4.4).
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)	Cmax циклоспорина ⬆ 13 % AUCt циклоспорина ⬆ 70 %	При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (0,1 мг/кг однократно)	Cmax такролимуса ⬆ 117 % AUCt такролимуса ⬆ 221 %	При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]		Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.
Оксикодон (10 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования, Cmax оксикодона⬆ в 1,7 раз AUC_0-∞ оксикодона ⬆в 3,6 раз
Метадон (32–100 мг 1 раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax R-метадона (активного метаболита) ⬆ 31 % AUCt R-метадона (активного метаболита) ⬆ 47 % Cmax S-метадона ⬆ 65 % AUCt S-метадона ⬆ 103 %	Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно понадобится снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]
Ибупрофен (400 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC_0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 %	Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП
Диклофенак (50 мг однократно)	Сmax диклофенака ⬆ 114 % AUC_0-∞ диклофенака ⬆ 78 %
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)^* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax омепразола ⬆ 116 % AUCt омепразола ⬆ 280 % Cmax вориконазола ⬆ 15 % AUCt вориконазола ⬆ 41 % Вориконазол также может угнетать действие и других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных.	Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза.
Пероральные контрацептивы^* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ⬆ 36 % AUCt этинилэстрадиола ⬆ 61 % Cmax норэтистерона ⬆ 15 % AUCt норэтистерона ⬆ 53 % Cmax вориконазола ⬆ 14 % AUCt вориконазола ⬆ 46 %	Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ алфентанила ⬆в 6 раз	Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ фентанила ⬆ в 1,34 раза
Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, следует оценить возможность снижения дозы статина.
Производные сульфонилмочевины (включая, но не ограничиваясь, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.	Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Алкалоиды барвинка (включая, но не ограничиваясь, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (включая, но не ограничиваясь,саквинавир, ампренавир и нелфинавир)^* [ингибиторы и субстратыизофермента CYP3A4]	Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (включая, но не ограничиваясь, делавирдин, невирапин)^* [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4]	Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
Третиноин [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии).	Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены.
Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень pH желудочного сока]	Cmax вориконазола ⬆ 18 % AUCt вориконазола ⬆ 23 %	Коррекции дозы не требуется
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат P-гликопротеина]	Cmax дигоксина ↔ AUCt дигоксина ↔	Коррекции дозы не требуется
Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax индинавира ↔ AUCt индинавира ↔ Cmax вориконазола ↔ AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется
Антибиотики группы макролидов
Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4]	Cmax и AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется
Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCt вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.	Коррекции дозы не требуется
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5’- дифосфат— глюкуронилтрансферазы]	Cmax микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔	Коррекции дозы не требуется
Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax преднизолона⬆ 11 % AUC_0-∞ преднизолона⬆ 34 %	Коррекции дозы не требуется Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников, как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел 4.4).
Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]	Cmax и AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется

Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % — 125 %.

* Взаимное воздействие.

AUCτ, AUCt, AUC_0-∞ — площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (СУР2С19, СУР2С9 и СУРЗА4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома P450- СУР2С19, СУР2С9 и СУРЗА4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома P450 (СУР 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом СУРЗА4, так как вориконазол является сильным ингибитором СУРЗА4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже).

Лекарственное средство *(механизм взаимодействия)*	Взаимодействие Изменения фармакокинетических параметров (%)	Рекомендации при одновременном применении
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин и ивабрадин [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт».	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (включая, но не ограничиваясь, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома P450]	Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Одновременнное применение эфавиренза в дозе 400 мг 1 раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки^*	Cmax эфавиренза ↑ 38 % AUCt эфавиренза ↑ 44 % Cmax вориконазола ↓ 61 % AUCt вориконазола ↓ 77 %	Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Одновременное применение 300 мг эфавиренза 1 раз в сутки и вориконазола 400 мг 2 раза в сутки^*	В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: Cmax эфавиренза ↔ AUCt эфавиренза ↑ 17 % В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 23 % AUCt вориконазола ↓ 7 %	Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
Алкалоиды спорыньи (включая, но не ограничиваясь, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Луразидон [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с луразидоном не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Налоксегол [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с налоксеголом не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Рифабутин [мощный индуктор цитохрома P450]
300 мг один раз в сутки	Cmax вориконазола ↓ 69 % AUCτ вориконазола ↓ 78 % Cmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 %	Противопоказано раздел (см. раздел Противопоказания)
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг 2 раза в сутки)*	В сравнении с вориконазолом 200 мг 2 раза в сутки: Cmax вориконазола ↑ 104 % AUCτ вориконазола ↑ 87 %	Противопоказано раздел (см. раздел Противопоказания)
Рифампицин (600 мг 1 раз в сутки) [мощный индуктор цитохромаP450]	Cmax вориконазола ↓ 93 % AUCt вориконазола ↓ 96 %	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома P450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки)	Cmax и AUCt ритонавира ↔ Cmax вориконазола ↓ 66 % AUCt вориконазола ↓ 82 %	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше 2 раза в сутки) противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Низкие дозы (100 мг 2 раза в сутки)*	Cmax ритонавира ↓ 25 % AUCt ритонавира ↓ 13 % Cmax вориконазола ↓ 24 % AUCt вориконазола ↓ 39 %	Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома P450 и P- гликопротеина] 300 мг 3 раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ вориконазола ↓ 59 %	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Толваптан [субстрат изофермента CYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации толваптана.	Противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Венетоклакс [субстрат CYP3A]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций венетоклакса..	Одновременное применения вориконазола и венетоклакса противопоказано в начале терапии венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса (см. раздел Противопоказания). Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в соответствии с инструкциями пo применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности.
Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax вориконазола ↑ 57 % AUCt вориконазола ↑ 79 % Изменения Cmax и AUCτ флуконазола не установлены	Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома P450]
300 мг 1 раз в сутки	Cmax вориконазола ↓ 49 % AUCt вориконазола ↓ 69 %	Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь 2 раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь 2 раза в сутки).
300 мг 1 раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг 2 раза в сутки)*	Cmax фенитоина ↑ 67 % AUCt фенитоина ↑ 81 % В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, Cmax вориконазола ↑ 34 % AUCt вориконазола ↑ 39 %
Летермовир [индуктор изоферментов CYP2C9 и CYP2C19]	Cmax вориконазола ↓ 39 % AUC_0-12 вориконазола ↓ 44 % C₁₂ вориконазола ↓ 51 %	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола.
Глаздегиб [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.
Ингибиторы тирозинкиназы [субстраты изофермента CYP3A4] (включая, но не ограничиваясь, акситиниб, бозутиниб, кабозантиниб, церитиниб, кобиметиниб, дабрафениб, дазатиниб, нилотиниб, сунитиниб, ибрутиниб, рибоциклиб)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол повышает плазменные концентрации ингибиторов тирозинкиназы, метаболизируемых CYP3A4.	Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг.
Антикоагулянты
Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг 2 раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]	Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в 2 раза	Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.
Другие пероральные антикоагулянты, включая, но не ограничиваясь, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]	Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
Ивакафтор [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций.	Рекомендуется снижение дозы ивакафтора.
Эзопиклон [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако ожидается, что вориконазол увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона.	Рекомендуется снижение дозы эзопиклона.
Бензодиазепины [субстраты изофермента CYP3A4]
Мидазолам (0,05 мг/кг в/в однократная доза)	Согласно данным независимого исследования AUC_0-∞ мидазолама ↑ в 3,7 раза	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
Мидазолам (7,5 мг однократная доза внутрь)	Согласно данным независимого исследования Cmax мидазолама ↑ в 3,8 раз AUC_0-∞ мидазолама ↑ в 10,3 раза
Другие бензодиазепины (например, триазолам, алпразолам)	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций других бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.
Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]
Сиролимус (2 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования, Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC_0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано (см. раздел Противопоказания)
Эверолимус [также субстрат P gp]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может вызывать значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса.	Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать концентрации эверолимуса (см. раздел Особые указания).
Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)	Cmax циклоспорина ↑ 13 % AUCt циклоспорина ↑ 70 %	При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.
Такролимус (0,1 мг/кг однократно)	Cmax такролимуса ↑ 117 % AUCt такролимуса ↑ 221 %	При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования, Cmax оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC_0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз	Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.
Метадон (32–100 мг 1 раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax R-метадона (активного метаболита) ↑ 31 % AUCt R-метадона (активного метаболита) ↑ 47 % Cmax S-метадона ↑ 65 % AUCt S-метадона ↑ 103 %	Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно понадобится снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]
Ибупрофен (400 мг однократно)	Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % AUC_0-∞ S-ибупрофена ↑ 100 %	Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП
Диклофенак (50 мг однократно)	Сmax диклофенака ↑ 114 % AUC_0-∞ диклофенака ↑ 78 %
Омепразол (40 мг 1 раз в сутки)^* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]	Cmax омепразола ↑ 116 % AUCt омепразола ↑ 280 % Cmax вориконазола ↑ 15 % AUCt вориконазола ↑ 41 % Вориконазол также может угнетать действие и других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных.	Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в 2 раза.
Пероральные контрацептивы^* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг 1 раз в сутки)	Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 % AUCt этинилэстрадиола ↑ 61 % Cmax норэтистерона ↑ 15 % AUCt норэтистерона ↑ 53 % Cmax вориконазола ↑ 14 % AUCt вориконазола ↑ 46 %	Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз	Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза
Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.	Если невозможно избежать одновременного применения вориконазола и статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, следует оценить возможность снижения дозы статина.
Производные сульфонилмочевины (включая, но не ограничиваясь, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.	Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Алкалоиды барвинка (включая, но не ограничиваясь, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (включая, но не ограничиваясь,саквинавир, ампренавир и нелфинавир)^* [ингибиторы и субстратыизофермента CYP3A4]	Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (включая, но не ограничиваясь, делавирдин, невирапин)^* [ингибиторы или индукторы цитохрома P450 и субстраты изофермента CYP3A4]	Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
Третиноин [субстрат изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако, вориконазол может повышать концентрации третиноина и повышать риск развития побочных реакций (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии).	Рекомендуется коррекция дозы третиноина во время лечения вориконазолом и после его отмены.
Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром P450 и повышает уровень pH желудочного сока]	Cmax вориконазола ↑ 18 % AUCt вориконазола ↑ 23 %	Коррекции дозы не требуется
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат P-гликопротеина]	Cmax дигоксина ↔ AUCt дигоксина ↔	Коррекции дозы не требуется
Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax индинавира ↔ AUCt индинавира ↔ Cmax вориконазола ↔ AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется
Антибиотики группы макролидов
Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4]	Cmax и AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется
Азитромицин (500 мг 1 раз в сутки)	Cmax и AUCt вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.	Коррекции дозы не требуется
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин-5’- дифосфат— глюкуронилтрансферазы]	Cmax микофеноловой кислоты ↔ AUCt микофеноловой кислоты ↔	Коррекции дозы не требуется
Кортикостероиды Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4]	Cmax преднизолона ↑ 11 % AUC_0-∞ преднизолона ↑ 34 %	Коррекции дозы не требуется. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников, как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел Особые указания).
Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]	Cmax и AUCt вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется

Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри ( ↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % — 125 %.

* Взаимное воздействие.

АUСт, AUCt, AUC_0-∞— площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.

Фармацевтическая несовместимость

Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна.

Препарат Ворилиоф нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры.

Инфузию препарата Ворилиоф не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 1О % Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.

Препарат Ворилиоф не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».

Особые указания

Таблетки

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию.

К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata и C. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Однако in vitro активность вориконазола против грибов разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов C. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями:

Врожденное или приобретенное удлинение интервала QT.
Кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью.
Синусовая брадикардия.
Существующие аритмии с клиническими проявлениями.
Одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел 4.5).

Электролитные нарушения, например гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжении лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение риска и пользы терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел 4.2).

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным пострегистрационных исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение

«пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами.

Мониторинг функции почек

Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел 4.2).

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь.

Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи тяжелых нежелательных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть жизнеугрoжающими или смертельными (см. раздел 4.8). Если у пациента развиваются тяжелые нежелательные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Нежелательные явления со стороны надпочечников

Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получающих азолы, включая вориконазол. Сообщалось о случаях недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих азолы одновременно с кортикостероидами или без них.

У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, развитие недостаточности коры надпочечников связано с прямым ингибированием синтеза стероидов азолами.

У пациентов, принимающих кортикостероиды, ингибирование их метаболизма изоферментом CYP3A4, связанное с вориконазолом, может привести к избыточной выработке кортикостероидов и подавлению функции коры надпочечников (см. раздел 4.5). Синдром Кушинга с и без последующего развития недостаточности коры надпочечников также отмечался у пациентов, получающих вориконазол одновременно с кортикостероидами.

Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел 4.5). Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо обращаться за немедленной медицинской помощью, если у них появляются признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности коры надпочечников.

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи (включая плоскоклеточный рак кожи in situ, или болезнь Боуэна) и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел 4.5).

Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат изофермента CYP3A4)

Ожидается, что одновременное применение вориконазола с ингибиторами тирозинкиназы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4, приводит к повышению концентрации ингибитора тирозинкиназы в плазме крови и риску побочных реакций. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы ингибитора тирозинкиназы и тщательный клинический мониторинг (см. раздел 4.5).

Фенитоин (мощный индуктор цитохрома P450 и субстрат изофермента CYP2C9)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел 4.5).

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел 4.5).

Глаздегиб (субстрат изофермента CYP3A4)

Ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию

глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT (см. раздел 4.5). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.

Рифабутин

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3А4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы 4.3 и 4.5).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел 4.5).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площади под кривой «концентрация-время» (AUCτ) вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

В состав препарата Вифенд, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, входит сахароза (в 1 мл готовой суспензии содержится 542,40 мг сахарозы – 0,05 ХЕ).

Вспомогательные вещества

Сахароза

Этот лекарственный препарат содержит сахарозу (0,54 г на 1 мл). Это следует принимать во внимание при применении у пациентов, страдающих сахарным диабетом. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат. Может нанести вред здоровью зубов.

Натрий

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на 5 мл суспензии то есть по сути не содержит натрия. Пациентов, соблюдающих диету с пониженным содержанием натрия, необходимо проинформировать о том, что этот лекарственный препарат практически не содержит натрия.

Дети

Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. аlbiсапs, С. parapsilosis, С. tropicalis, С.glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл.

Однако in vitro активность вориконазола против грибов разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида.

При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания /трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;
кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;
синусовая брадикардия;
существующие аритмии с клиническими проявлениями;
одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Электролитные нарушения, например гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом.

Гепатотоксичность

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке, не оправдывает её дальнейшее применение.

Зрительные нарушения

По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

Мониторинг функции почек

Мониторинг функции поджелудочной железы

Нежелательные явления со стороны кожи

Если у пациента развиваются тяжелые нежелательные кожные реакции, то вориконазол следует отменить.

Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF).

Нежелательные явления со стороны надпочечников

Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получающих азолы, включая вориконазол.

Сообщалось о случаях недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих азолы одновременно с кортикостероидами или без них.

У пациентов, принимающих кортикостероиды, ингибирование их метаболизма изоферментом СУРЗА4, связанное с вориконазолом, может привести к избыточной выработке кортикостероидов и подавлению функции коры надпочечников (см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Синдром Кушинга с и без последующего развития недостаточности коры надпочечников также отмечался у пациентов, получающих вориконазол одновременно с кортикостероидами.

Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны быть под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо обращаться за немедленной медицинской помощью, если у них появляются признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности коры надпочечников.

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу.

Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Применение у детей

Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2-х лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2-х лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов по сравнению со взрослыми. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента СУРЗА4)

Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном введении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания.

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента СУРЗА4)

Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментам СУРЗА4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоuн (мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀ и субстрат изофермента СУР2С9)

Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента СУРЗА4)

Глаздегиб (субстрат изофермента СУРЗА4)

Ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ.

Рифабутин

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концетрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор цитохрома P₄₅₀, ингибитор и субстрат изофермента СУРЗА4)

Эверолимус (субстрат изофермента СУРЗА4 и Р-гликопротеина)

Метадон (субстрат изофермента СУРЗА4)

Флуконазол (ингибитор изоферментов СУР2С9, СУР2С19 и СУРЗА4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Стах и AUC-r вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Содержание натрия

Каждый флакон препарата содержит 221,17 мг натрия, это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, которые придерживаются диеты с пониженным содержанием натрия.

Реакции, связанные с введением

При внутривенном введении вориконазола наблюдаются связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Таблетки

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления транспортными средствами или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления автомобилем или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Информация для данной статьи взята из инструкций к препаратам вориконазола:

Ворикоз, таблетки покрытые пленочной оболочкой
Вифенд: порошок для приготовления суспензии для приема внутрь
Ворилиоф: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Вориконазол

Вориконазол

Материалы статьи

Документы:

Информация:

Техподдержка:

Реквизиты:

Вориконазол

Материалы статьи