• Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей.
• Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.

• Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии;
• Лечение ВИЧ-инфекции у беременных женщин для снижения частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери плоду.

• Тяжелые проявления ВИЧ-инфекции у пациентов со СПИДом при невозможности перорального приема зидовудина.
• ВИЧ-инфекция у беременных женщин, начиная с 14-й недели гестации, и их новорожденных детей для снижения частоты вертикальной передачи ВИЧ.

• гиперчувствительность к зидовудину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов ниже 0,75 х 10⁹/л или 750 в мкл);
• анемия (гемоглобин ниже 75 г/л или 4,65 ммоль/л);
• масса тела менее 30 кг (для дозировки препарата – 300 мг);
• детский возраст до 3 лет и масса тела менее 8 кг (для дозировки препарата – 100 мг).

С осторожностью

• Угнетение костномозгового кроветворения,
• дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты,
• печеночная недостаточность,
• пожилой возраст (старше 65 лет),
• ожирение,
• гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени,
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0×10⁹/л или 750-1000 в мкл);
• анемия (гемоглобин 75-90 г/л).

• Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата;
• нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 х 109/л);
• снижение содержания гемоглобина менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л;
• дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

• пациенты пожилого возраста;
• угнетение костномозгового кроветворения;
• анемия (гемоглобин 75-90 г/л);
• нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0 х 109/л или 750-1000/мкл);
• печеночная недостаточность;
• гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени;
• дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты;
• ожирение.

• Повышенная чувствительность к зидовудину или любому другому компоненту препарата. Нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75х10⁹/л).
• Снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л).
• Период грудного вскармливания.

С осторожностью

• Пациенты пожилого возраста.
• Печеночная недостаточность.
• Угнетение костномозгового кроветворения.
• Беременность до 14 недели гестации.
• Анемия (гемоглобин 75-90 г/л).
• Гепатомегалия, гепатит или любые факторы риска заболеваний печени.
• Нейтропения/лейкопения (число нейтрофилов 0,75-1,0*109/л или 750-1000/мкл).
• Дефицит цианокобаламина или фолиевой кислоты.
• Ожирение.

Беременность

Было показано, что зидовудин проникает через плаценту. Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном транзиторном повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий, у новорожденных и детей грудного возраста, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробном или перинатальном периоде. Клиническая значимость транзиторного повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Кроме того, имеются очень редкие сообщения о задержке развития, судорожных припадках и других неврологических нарушениях (например, увеличение тонуса мышц). Однако причинно-следственная связь между данными явлениями и воздействием НИОТ во время внутриутробного или перинатального периодов не установлена. Эти данные не влияют на существующие рекомендации по применению APT во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери к плоду

В исследовании ACTG 076 было показано, что применение зидовудина у беременных женщин после 14 недель беременности с последующим применением его у новорожденных детей приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23 % в группе плацебо по сравнению с 8 % в группе зидовудина). Пероральная терапия зидовудином начиналась в период между 14-й и 34-й неделями беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов и родоразрешения зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до достижения 6-недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин внутривенно.

В исследовании, проведенном в 1998 г. в Центре по контролю заболеваний (CDC) в Таиланде, монотерапия зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-й недели беременности и до родоразрешения, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду (частота инфицирования 19 % в группе плацебо по сравнению с 9 % в группе зидовудина). В этом исследовании матери не проводили грудное вскармливание своих детей.

Долгосрочные последствия воздействия зидовудина на детей во внутриутробном или неонатальном периоде неизвестны. Исходя из данных по канцерогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить риск канцерогенного воздействия у человека.

Значимость этих данных как для инфицированных, так и для неинфицированных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако беременные женщины, рассматривающие возможность применения зидовудина во время беременности, должны быть осведомлены об этих данных.

Лактация

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию зидовудина на фертильность у женщин. У мужчин применение зидовудина не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Фертильность

Отсутствуют данные по влиянию зидовудина на фертильность у женщин. У мужчин применение зидовудина не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействи НИОТ во внутриутробном или перинатальном периодах. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению АРТ при беременности по профилактике вертикальной передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23% в группе плацебо по сравнению с 8% в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6- недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции. В исследовании монотерапия зидовудином при приеме внутрь у беременных женщин, начиная с 36-й недели беременности и до родов, приводила к значительному снижению частоты передачи ВИЧ от матери плоду (частота инфекции 19% в группе плацебо по сравнению с 9% в группе зидовудина). В этом исследовании матери не кормили грудью своих детей.

Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако, беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Так как зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Фертильность

Отсутсвуют данные по влиянию зидовудина на фертильность у женщин. У мужчин применение зидовудина не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов.

Беременность

Зидовудин проникает через плаценту. Препарат Зидовудин можно применять ранее 14 недель беременности только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

Имеются сообщения о незначительном, преходящем повышении концентрации лактата в сыворотке крови, которое может быть обусловлено дисфункцией митохондрий у новорожденных и младенцев, подвергавшихся воздействию НИОТ во внутриутробном или перинатальном периоды. Клиническая значимость преходящего повышения концентрации лактата в сыворотке крови неизвестна. Имеются очень редкие сообщения о случаях задержки развития, судорожных припадков и прочих неврологических нарушений (например, увеличение тонуса мышц). Тем не менее, причинно-следственная связь между данными явлениями и внутриутробной или перинатальной экспозицией НИОТ не установлена. Эти данные не влияют на настоящие рекомендации по применению АРТ при беременности по профилактике вертикального пути передачи ВИЧ.

Профилактика передачи ВИЧ от матери плоду

В исследовании ACTG 076 применение зидовудина после 14 недель беременности с последующим назначением его у новорожденных приводило к снижению частоты вертикальной передачи ВИЧ (частота инфицирования 23 % в группе плацебо по сравнению с 8 % в группе зидовудина). Терапия зидовудином для приема внутрь начиналась в период между 14-й и 34-й неделей беременности и продолжалась до начала родов. Во время родов зидовудин вводили внутривенно. Новорожденные получали зидовудин внутрь до 6-недельного возраста. Новорожденным, неспособным принимать препарат внутрь, вводили зидовудин в виде инъекции.

Отдаленные последствия применения зидовудина у детей, получивших его во внутриутробном или неонатальном периодах, неизвестны. На основании данных по канцерогенности и мутагенности у животных, нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния у человека. Значимость этих данных для инфицированных и неинфицированных грудных детей, подвергавшихся воздействию зидовудина, неизвестна. Однако, беременные женщины, рассматривающие применение зидовудина во время беременности, должны учитывать эти данные.

Период грудного вскармливания

Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребенку. Поскольку зидовудин и ВИЧ проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

• Внутрь, независимо от приема пищи.
• Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Взрослые

• Препарат назначается в дозе 600 мг в сутки в 2 приема (по 300 мг 2 раза в сутки) в составе комбинированной терапии.

Особые группы пациентов

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду

Была показана эффективность следующих режимов дозирования зидовудина:

• Рекомендуемая доза зидовудина для беременных женщин (после 14 недель беременности) составляет 500 мг/сут перорально (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов.
• Во время родов и родоразрешения следует применять зидовудин в другой лекарственной форме – раствор для инфузий, зидовудин следует вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении1 часа с последующей непрерывной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.
• У новорожденных следует применять зидовудин в форме раствора для приема внутрь в дозе 0,2 мл/кг (2 мг/кг) массы тела каждые 6 часов; применение начинают в течение 12 часов с момента рождения и продолжают до достижения 6-недельного возраста.
• Детям, неспособным принимать препарат внутрь, следует вводить зидовудин в форме инфузий внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела на протяжении 30 минут каждые 6 часов.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны крови и лимфатической системы

• При выраженном снижении гемоглобина (до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л)) или уменьшении количества нейтрофилов (до 0,75-1,0 х 10⁹/л) может потребоваться коррекция режима дозирования – уменьшение дозы или отмена препарата (см. разделы 4.3, 4.4.).

Пациенты пожилого возраста

• Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась.
• Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при применении зидовудина и осуществлять соответствующее наблюдение перед и во время лечения препаратом.

Пациенты с нарушением функции почек

• При тяжелой степени нарушения функции почек рекомендованная суточная доза составляет 300-400 мг.
• В зависимости от показателей крови и клинического ответа, в дальнейшем может потребоваться коррекция дозы (см. подраздел «Фармакокинетика»).
• Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на элиминацию зидовудина, но ускоряют выведение его метаболита – 5’-глюкуронида.
• Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

• Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность кумуляции зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования.
• Таким пациентам может потребоваться коррекция дозы зидовудина, однако представить точные рекомендации не представляется возможным ввиду ограниченности доступных данных.
• В случае невозможности контроля концентрации зидовудина в плазме крови врачу необходимо отслеживать клинические признаки непереносимости препарата и при необходимости провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между приемами препарата (см. раздел 4.4).

Дети

Дети с массой тела не менее 30 кг

• Режим дозирования для детей с массой тела не менее 30 кг не отличается от режима дозирования для взрослых.

Дети с массой тела от 21 кг, но менее 30 кг

• Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 200 мг (две таблетки по 100 мг) утром и 200 мг (две таблетки по 100 мг) вечером.

Дети с массой тела от 14 кг, но менее 21 кг

• Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 100 мг (одна таблетка по 100 мг) утром и 200 мг (две таблетки по 100 мг) вечером.

Дети с массой тела от 8 кг, но менее 14 кг

• Рекомендуемая доза зидовудина в составе комбинированной терапии составляет 100 мг (одна таблетка по 100 мг) утром и 100 мг (одна таблетка по 100 мг) вечером.

Другое:

• Препарат Зидовудин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг не применяется у детей младше 3 лет и массой тела менее 8 кг.
• Нет достаточных данных для того, чтобы рекомендовать применение препарата у детей весом менее 4 кг.
• Детям младше 3 лет или весом от 4 до 8 кг рекомендуется принимать зидовудин в лекарственной форме раствор для приема внутрь.

• Лечение препаратом Зидовудин должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ- инфицированных пациентов.
• Препарат Зидовудин предназначен для приема внутрь.

Взрослые и дети с массой тела не менее 30 кг

• Рекомендуемая доза зидовудина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами составляет 250 мг или 300 мг два раза в сутки.

Особые группы пациентов

Дети с массой тела не менее 9 кг, но менее 30 кг

• Рекомендуемая доза зидовудина составляет 0,9 мл/кг (9 мг/кг) два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, для ребенка с массой тела 15 кг потребуется применение раствора для приема внутрь в дозе 13,5 мл два раза в сутки).
• Максимальная суточная доза не должна превышать 300 мг (30 мл) два раза в сутки.

Дети с массой тела не менее 4 кг, но менее 9 кг

• Рекомендуемая доза зидовудина составляет 1,2 мл/кг (12 мг/кг) два раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (например, для новорожденного с массой тела 5 кг потребуется применение раствора для приема внутрь в дозе 6 мл два раза в сутки).
• Имеющихся данных недостаточно для предоставления рекомендаций по дозированию у детей с массой тела менее 4 кг.

Пациенты пожилого возраста

• Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучена, специфические данные отсутствуют.
• Однако, поскольку в данной возрастной группе следует соблюдать особую осторожность по причине возрастных изменений, таких как снижение функции почек и изменения показателей крови, рекомендуется тщательно контролировать состояние таких пациентов до и во время применения зидовудина.

Пациенты с нарушением функции почек

• Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендуемая доза зидовудина составляет 300-400 мг в сутки.
• Показатели крови и клинический ответ на лечение могут оказать влияние на необходимость последующей коррекции дозы.
• Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение глюкуронидного метаболита.
• Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

• Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени из-за снижения глюкуронирования.
• Может возникнуть необходимость в коррекции дозы, однако доступные данные ограничены и не позволяют предложить точные рекомендации по дозированию у таких пациентов.
• В случае невозможности контроля концентрации зидовудина в плазме крови необходимо отслеживать признаки непереносимости препарата и при необходимости корректировать дозу и/или увеличивать интервал между дозами.

Пациенты с нежелательными реакциями со стороны крови

• Пациентам с уменьшением концентрации гемоглобина до значений от 7,5 г/дл (4,65 ммоль/л) до 9 г/дл (5,59 ммоль/л) или с уменьшением числа нейтрофилов до значений от 0,75 х 109/л до 1,0 х 109/л может потребоваться снижение дозы или прерывание терапии зидовудином.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

• Была показана эффективность следующих режимов дозирования зидовудина.

Исследование ACTG 076

• Рекомендованная доза зидовудина для беременных женщин (после 14 недель гестации) составляет 500 мг/сутки внутрь (100 мг 5 раз в сутки) до начала родов.
• Во время родов и родоразрешения необходимо вводить зидовудин внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении 1 часа с последующей непрерывной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.
• Новорожденным следует назначать зидовудин в форме раствора для приема внутрь в дозе 0,2 мл/кг (2 мг/кг) массы тела каждые 6 часов; применение начинают в течение 12 часов с момента рождения и продолжают до достижения 6- недельного возраста.
• Для обеспечения точного дозирования у новорожденных. необходимо использовать шприц соответствующего размера с градуировкой 0,1 мл.

Примеры рекомендаций по дозированию препарата Зидовудин раствор для приема внутрь у новорожденных для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку

• Новорожденным детям (в возрасте менее 6 недель), которые неспособны принимать препарат внутрь, необходимо вводить зидовудин в лекарственной форме раствор для инфузий в виде внутривенной инфузии в дозе 1,5 мг/кг массы тела на протяжении 30 минут каждые 6 часов.

Исследование, проведенное в Центрах по контролю заболеваний (CDC) в Таиланде

• Рекомендованная доза зидовудина для беременных женщин, начиная с 36-й недели гестации, составляет 300 мг зидовудина внутрь два раза в сутки до начала родов и 300 мг зидовудина внутрь каждые 3 часа после начала родов и до родоразрешения.

Инструкция по использованию мерного шприца

Прилагаемый мерный шприц и адаптер предназначены для точного дозирования препарата Зидовудин, раствор для приема внутрь.

1. Снимите крышку с флакона.
2. Вставьте прилагаемый пластиковый адаптер в горлышко флакона, крепко удерживая флакон в руке.
3. Плотно вставьте мерный шприц в отверстие адаптера.
4. Переверните флакон.
5. Потянув за поршень мерного шприца, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.
6. Переверните флакон горлышком вверх, извлеките шприц из адаптера.
7. Поместите кончик шприца за щеку и медленно надавливайте на поршень шприца, постепенно проглатывая препарат. Не надавливайте на поршень слишком сильно и не направляйте шприц на заднюю стенку глотки, попадание струи раствора на заднюю стенку глотки может вызвать удушье.
8. Повторите процедуры 3-7 до получения полной дозы.
9. Не оставляйте шприц во флаконе. После использования извлеките шприц и адаптер из флакона и тщательно промойте чистой водой. Позвольте шприцу и адаптеру полностью высохнуть до следующего использования.
10. Плотно закройте флакон крышкой.

• Лечение препаратом Зидовудин должен проводить врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.
• Препарат Зидовудин, концентрат для приготовления раствора для инфузий, следует вводить в разведенном виде путем медленной внутривенной инфузии в течение 1 часа.
• Препарат НЕЛЬЗЯ вводить внутримышечно.
• Препарат Зидовудин, концентрат для приготовления раствора для инфузий, необходимо применять только до тех пор, пока пациенты не смогут принимать лекарственные формы зидовудина для приема внутрь (капсулы, раствор для приема внутрь).

Разведение

• Препарат Зидовудин, концентрат для приготовления раствора для инфузий, необходимо развести перед введением.
• Необходимую дозу препарата Зидовудин, концентрат для приготовления раствора для
• инфузий, добавляют в 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл.
• Полученный раствор перемешивают.
• Раствор остается химически и физически стабильным в течение 48 часов при температуре от 5 до 25 °С.
• Поскольку в препарате Зидовудин, концентрат для приготовления раствора для инфузий, отсутствует антимикробный консервант, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением, неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить.
• При помутнении раствора до, во время или после разведения его следует уничтожить.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг

• Зидовудин назначают в дозе 1 мг/кг каждые 4 часа.
• Эта доза при внутривенном введении обеспечивает экспозицию (AUC), сходную с таковой при приеме зидовудина внутрь в дозе 1,5 мг/кг каждые 4 часа (600 мг/сутки у пациента с массой тела 70 кг).

Особые группы пациентов

Дети в возрасте от 3 месяцев до 12 лет

• Сведений о применении препарата Зидовудин, концентрат для приготовления раствора для инфузий, внутривенно у детей недостаточно.
• Рекомендуемый диапазон доз составляет от 80 до 160 мг/м² площади поверхности тела каждые 6 часов (320-640 мг/м²/сутки).
• Суточная доза зидовудина, составляющая 240-320 мг/м2 в сутки за 3-4 введения, сопоставима с рекомендованной к применению внутрь дозой препарата от 360 мг/м² до 480 мг/м² в сутки.
• Однако в настоящее время нет данных об эффективности применения раствора препарата Зидовудин для внутривенного введения в таких низких дозах.

Дети в возрасте до 3 месяцев

• Доступные данные не позволяют сформулировать четкие рекомендации по режиму дозирования препарата.

Пациенты пожилого возраста

• Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась.
• Однако учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении препарата Зидовудин и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения препаратом Зидовудин.

Пациенты с нарушением функции почек

• При тяжелой степени нарушения функции почек рекомендуемая доза препарата Зидовудин, раствор для инфузий, составляет 1 мг/кг 3-4 раза в сутки, что соответствует рекомендованной суточной дозе 300-400 мг при приеме внутрь для пациентов данной группы.
• В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая коррекция дозы.
• Гемодиализ и перитонеальный диализ не оказывают значимого влияния на выведение зидовудина, однако ускоряют выведение 5′-глюкуронида зидовудина.
• Для пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуемая доза зидовудина составляет 100 мг каждые 6-8 часов.

Пациенты с нарушением функции печени

• Данные, полученные у пациентов с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из-за снижения глюкуронизации, в связи с чем может потребоваться коррекция дозы, но имеющиеся данные ограничены и рекомендации не могут быть даны.
• Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата и, при необходимости, провести коррекцию дозы и/или увеличить интервал между введениями препарата.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения

• Адекватная коррекция режима дозирования (уменьшение дозы или отмена препарата Зидовудин) может потребоваться у пациентов при нежелательных реакциях со стороны системы кроветворения (в случае снижения содержания гемоглобина до 75-90 г/л (4,65-5,59 ммоль/л) или количества нейтрофилов до 0,75-1,0х10⁹/л).

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

Была показана эффективность следующих 2 схем профилактики для беременных женщин:

1 схема:

• Беременным женщинам, начиная со срока беременности 14 недель, рекомендуется до начала родов назначать зидовудин в лекарственной форме раствор для приема внутрь, в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки).
• Во время родов и родоразрешения необходимо применять препарат Зидовудин, концентрат для приготовления раствора для инфузий, внутривенно в дозе 2 мг/кг в течение 1 часа с последующей продолжительной внутривенной инфузией в дозе 1 мг/кг/ч до пережатия пуповины.
• Далее новорожденным следует назначать зидовудин в лекарственной форме раствор для приема внутрь, в дозе 2 мг/кг каждые 6 часов; начиная не позднее 12 часов с момента рождения и до 6-недельного возраста.
• Детям, которые неспособны принимать пероральные формы, необходимо вводить препарат Зидовудин, концентрат для приготовления раствора для инфузий, внутривенно в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

2 схема:

• Беременным женщинам, начиная со срока беременности 36 недель, рекомендуется назначать зидовудин в дозе 600 мг/сутки (по 300 мг 2 раза в сутки) внутрь до начала родов.
• Затем каждые 3 часа по 300 мг зидовудина в лекарственной форме раствор для приема внутрь, от начала родов до родоразрешения.

Зидовудин преимущественно выводится из организма в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина. Зидовудин применяется в комбинированной APT вместе с другими НИОТ и препаратами из других групп (ИП ВИЧ, ННИОТ).

Представленный ниже перечень взаимодействий не следует считать исчерпывающим, однако в нем отражены классы лекарственных препаратов, при применении которых вместе с зидовудином следует соблюдать осторожность.

Ограниченные данные указывают на то, что при одновременном применении зидовудина с рифампицином AUC зидовудина в плазме крови снижается на 48 ± 34 %. Это может приводить к частичной или полной потере эффективности зидовудина. Следует избегать одновременного применения рифампицина и зидовудина (см. раздел 4.4).

Зидовудин в комбинации со ставудином проявляет антагонистические свойства in vitro. Следует избегать одновременного применения ставудина и зидовудина (см. раздел 4.4).

Пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106 % (в диапазоне от 100 до 170 %). Пациенты, получающие пробенецид и зидовудин, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет гематологической токсичности.

Наблюдалось умеренное повышение максимальной концентрации (Cmax) зидовудина (на 28 %) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом существенно не изменялась. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

При одновременном применении зидовудина с фенитоином у некоторых пациентов отмечалось снижение, а у одного пациента – повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Следует тщательно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови пациентов при одновременном применении с зидовудином.

Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетические параметры атовахона. Однако фармакокинетические данные показали, что атовахон снижает скорость метаболизма зидовудина до его глюкуронидного метаболита (AUC зидовудина в равновесном состоянии была повышена на 33 %, и максимальная концентрация глюкуронида в плазме крови была понижена на 19 %). При применении зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сут и сопутствующего 3-недельного курса лечения острой пневмоцистной пневмонии атовахоном маловероятно увеличение частоты нежелательных реакций, связанных с повышенной концентрацией зидовудина в плазме крови. Рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациентов, получающих длительную терапию атовахоном.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон при одновременном применении с зидовудином увеличивают его AUC с соответствующим снижением клиренса. В связи с ограниченным объемом данных клиническая значимость данного явления неясна. Однако пациенты, получающие вальпроевую кислоту, флуконазол или метадон одновременно с зидовудином, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет потенциальной токсичности зидовудина.

При применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были зарегистрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, хотя точный механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение зидовудина с рибавирином (см. раздел 4.4). Если зидовудин уже включен в схему комбинированной APT, следует рассмотреть возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.

Другие действующие вещества, включая, помимо прочего, ацетилсалициловую кислоту, кодеин, метадон, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и инозин пранобекс, могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно при длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Сопутствующее лечение, в особенности интенсивная терапия, потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными лекарственными препаратами (такими как пентамидин для системного применения, дапсон, пириметамин, ко-тримоксазол, амфотерицин, флуцитозин, ганцикловир, интерферон, винкристин, винбластин и доксорубицин) также может увеличить риск развития нежелательных реакций на зидовудин. В случае необходимости сопутствующего применения зидовудина и любого из перечисленных лекарственных препаратов требуется особенно тщательный контроль функции почек и показателей крови, и при необходимости следует уменьшить дозу одного или нескольких лекарственных препаратов.

Ограниченные данные клинических исследований не указывают на значительное увеличение риска развития нежелательных реакций на зидовудин при одновременном применении с ко-тримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.

Кларитромицин в форме таблеток ухудшает всасывание зидовудина. Этого можно избежать путем разделения приема зидовудина и кларитромицина по крайней мере на 2 часа.

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Зидовудин применяется в комбинированной АРТ вместе с другими НИОТ и препаратами из других групп (ИП ВИЧ, ННИОТ).

Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение 3 недель. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (Cmax) на 28% при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид: ограниченные данные показали, что пробенецид снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) снижается в присутствии пробенецида.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин: ограниченные данные показали, что комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%±34%, однако клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при совместном применении. Поэтому ставудин не рекомендуется применять совместно с зидовудином.

Доксорубицин: следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как несовместимость была продемонстрирована in vitro.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон: снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с зидовудином, особенно для длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация зидовудина, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксичными и миелотоксичными препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови, при необходимости снижают дозы препаратов.

Так как у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиваться оппортунистические инфекции, существует вероятность, что придется рассмотреть сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включала ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных реакций на зидовудин с этими препаратами.

Зидовудин преимущественно выводится в виде неактивного метаболита, представляющего собой глюкуронидный конъюгат, образующийся в печени. Препараты, имеющие сходный путь выведения, потенциально могут ингибировать метаболизм зидовудина.

Зидовудин применяется в комбинированной антиретровирусной терапии вместе с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и препаратами из других групп (ингибиторами протеазы ВИЧ, ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы). Перечень взаимодействий, перечисленных ниже, не следует считать исчерпывающим, однако они характерны для препаратов, которые требуют осторожного применения вместе с зидовудином.

Атовахон: зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атовахона. Атовахон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33 % и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19 %). Маловероятно изменение профиля безопасности зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки при сочетанном применении с атовахоном в течение трех недель для лечения пневмоцистной пневмонии. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Кларитромицин: уменьшает всасывание зидовудина. Перерыв между применением зидовудина и кларитромицина должен составлять не менее 2 часов.

Ламивудин: наблюдается умеренное повышение максимальной концентрации зидовудина (Сmах) на 28 % при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: при одновременном применении зидовудина с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, а в одном случае отмечалось повышение концентрации фенитоина; следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Пробенецид: ограниченные данные показали, что пробенецид снижает глюкуронизацию и увеличивает средний период полувыведения и AUC зидовудина. Выведение почками глюкуронида (и, возможно, самого зидовудина) снижается в присутствии пробенецида.

Рибавирин: нуклеозидный аналог рибавирин является антагонистом зидовудина, и их комбинации следует избегать.

Рифампицин: ограниченные данные показали, что комбинация зидовудина с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48 % ± 34 %, однако клиническое значение этого изменения не известно.

Ставудин: зидовудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина при совместном применении. Поэтому ставудин не рекомендуется применять совместно с зидовудином.

Доксорубицин: следует избегать совместного применения зидовудина и доксорубицина, так как несовместимость была продемонстрирована in vitro.

Вальпроевая кислота, флуконазол, метадон:снижают клиренс зидовудина, из-за чего повышается его системная экспозиция.

Другие: ацетилсалициловая кислота, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, инозин пранобекс могут нарушать метаболизм зидовудина путем конкурентного ингибирования глюкуронизации или прямого подавления микросомального метаболизма в печени. К возможности применения этих препаратов в комбинации с препаратом Зидовудин, особенно при длительной терапии, следует подходить с осторожностью.

Комбинация препарата Зидовудин, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином В, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном альфа, винкристином, винбластином, доксорубицином) может повышать риск развития нежелательных реакций на препарат Зидовудин. Необходимо наблюдение за функцией почек и формулой крови; при необходимости снижают дозы препаратов.

Так как у некоторых пациентов, получающих зидовудин, могут развиваться оппортунистические инфекции, существует вероятность, что придется рассмотреть сопутствующее использование профилактической антибактериальной терапии. Такая профилактика включала ко-тримоксазол, пентамидин в аэрозольной форме, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических исследований зидовудина не указывают на значительно увеличенный риск развития нежелательных реакций на зидовудин с этими лекарственными препаратами.

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью APT существенно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, исключать этот риск полностью нельзя. Следует соблюдать соответствующие меры предосторожности для предотвращения передачи ВИЧ в соответствии с национальными рекомендациями.

Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). У пациентов, получающих лечение зидовудином или любой другой APT, могут по-прежнему развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Следует избегать одновременного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел 4.5).

Нежелательные реакции со стороны крови

У пациентов, получающих лечение зидовудином, можно ожидать развитие анемии (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения зидовудина, но иногда возникает раньше), нейтропении (обычно наблюдается через 4 недели после начала применения зидовудина, но иногда возникает раньше) и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Данные явления развивались чаще при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сут) и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции (см. раздел 4.8).

Необходимо тщательно контролировать показатели крови. Для пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции с клиническими проявлениями обычно рекомендуется проведение анализа крови по крайней мере каждые две недели в течение первых трех месяцев терапии и впоследствии не реже одного раза в месяц. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При уменьшении концентрации гемоглобина до 7,5-9,0 г/дл (4,65-5,59 ммоль/л) или уменьшении числа нейтрофилов до 0,75-1,0 × 10⁹/л можно снизить суточную дозу до появления признаков восстановления костного мозга; в качестве альтернативы можно ускорить восстановление путем краткосрочного (2-4 недели) прерывания терапии зидовудином. Восстановление костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего можно возобновить лечение зидовудином в более низкой дозе. У пациентов с выраженной анемией коррекция дозы не всегда устраняет необходимость в переливании крови (см. раздел 4.3).

Лактоацидоз

На фоне применения зидовудина были зарегистрированы случаи развития лактоацидоза, как правило, с гепатомегалией и стеатозом печени.

Ранние симптомы (симптоматическая гиперлактатемия) включают доброкачественные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), неспецифичное недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, симптомы со стороны дыхательной системы (быстрое и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лактоацидоз связан с высокой частотой летальных исходов и может сопровождаться панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения.

Лечение зидовудином необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении зидовудина для лечения любого пациента (в особенности – женщин с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с ко-инфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин. Основными нежелательными реакциями являлись гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являлись транзиторными. Были зарегистрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (повышение тонуса мышц, судороги, нарушения поведения). Являются ли данные нарушения транзиторными или постоянными, в настоящее время неизвестно. Вероятность развития митохондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими расстройствами. Представленные данные не влияют на текущие рекомендации по применению APT у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было связано с митохондриальной токсичностью. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть необратимой после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов необходимо регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии следует перейти на альтернативный режим терапии.

Масса тела и метаболические параметры

Во время APT может происходить увеличение массы тела и повышение концентрации липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть в какой-то степени связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств относительно связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Заболевания печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести в отсутствие цирроза (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) клиренс зидовудина сопоставим с клиренсом у здоровых добровольцев, поэтому коррекция дозы зидовудина не требуется. У пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени тяжести (7-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) невозможно дать точные рекомендации по дозированию в связи с наблюдаемой высокой вариабельностью экспозиции зидовудина, поэтому в этой группе пациентов применение зидовудина не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную APT, подвержены повышенному риску развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время проведения комбинированной APT. Такие пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов (см. раздел 4.2).

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной АРТ возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной АРТ. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время их первичных проявлений варьирует в более широких пределах и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии.

Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача (см. раздел 4.5.).

Применение у пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции почек или печени: см. раздел 4.2.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную АРТ. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Сопутствующий вирусный гепатит С

Одновременное применение рибавирина с зидовудином не рекомендуется по причине повышенного риска развития анемии (см. раздел 4.5.).

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную АРТ по поводу ВИЧ одновременно с интерфероном альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения зидовудина. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинических проявлений токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были связаны с продолжительным применением зидовудина.

Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача.

Пациентов следует предупредить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах или при контакте с инфицированной кровью при применении зидовудина, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Препарат Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациентов сохраняется риск развития заболеваний, связанных с угнетением иммунитета, в том числе оппортунистических инфекций и новообразований. Хотя было показано снижение риска развития оппортунистических инфекций при применении зидовудина, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, ограничены.

Имеющиеся данные по пациентам, получавшим лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих долгосрочное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача может произойти даже несмотря на терапию.

Профилактика после вероятного заражения ВИЧ

Согласно международным рекомендациям (Центр по контролю и профилактике заболеваний — июнь 1998), при случайном контакте с кровью ВИЧ-инфицированного человека (например, через инъекционную иглу) необходимо срочно (в течение 1-2 часов) начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае более высокого риска заражения в схему АРТ должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Антиретровирусное профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Контролируемые клинические исследования профилактического лечения после случайного заражения не проводились, обосновывающие данные ограничены. Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить развитие сероконверсии.

Нежелательные реакции со стороны крови

У принимающих зидовудин пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов можно ожидать развитие анемии (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения зидовудина, но иногда возникает раньше), нейтропении (обычно наблюдается через 4 недели после начала применения зидовудина, но иногда возникает раньше) и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Для пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов рекомендуется проведение анализа крови, по крайней мере, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии и впоследствии не реже 1 раза в месяц. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции (при неистощенном костномозговом резерве) нежелательные реакции со стороны крови встречаются нечасто. В зависимости от общего состояния пациента анализ крови можно проводить реже, например, каждые 1-3 месяца.

При уменьшении концентрации гемоглобина до 7,5-9,0 г/дл (4,65-5,59 ммоль/л), или уменьшении числа нейтрофилов до 0,75-1,0х10⁹/л можно снизить суточную дозу до появления признаков восстановления костного мозга; в качестве альтернативы можно ускорить восстановление путем краткосрочного (2-4 недели) прерывания терапии препаратом Зидовудин. Восстановление костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего можно возобновить лечение препаратом Зидовудин в более низкой дозе. У пациентов с выраженной анемией коррекция дозы не всегда устраняет необходимость в переливании крови.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие АРТ аналогами нуклеозидов, включая зидовудин, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, анорексию, отсутствие аппетита, стремительную необъяснимую потерю веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лечение препаратом Зидовудин необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/ лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз. Следует соблюдать осторожность при применении препарата для лечения любого пациента (в особенности — женщин с избыточной массой тела), с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя).

Пациенты с ко-инфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания.

При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (может проявляться гепатомегалией и стеатозом даже в отсутствие выраженного повышения активности трансаминаз) лечение препаратом Зидовудин необходимо приостановить.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть обратимой лишь частично, и улучшение может наступить лишь через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин, пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии, по возможности, следует перейти на альтернативный режим терапии.

Сывороточные липиды и глюкоза крови

Концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови может повышаться во время АРТ. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала АРТ

возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может привести к усилению симптоматики или другим тяжелым последствиям.

Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена­ Барре) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Сопутствующий вирусный гепатит С

При применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были зарегистрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, точный механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение зидовудина с рибавирином. Если зидовудин уже включен в схему комбинированной АРТ, следует рассмотреть возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную АРТ по поводу ВИЧ одновременно с интерфероном альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом).

Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно, развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Зидовудин. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинических проявлений токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧ-инфекции, были связаны с продолжительным применением зидовудина.

Совместное применение с препаратами, содержащими зидовудин

Препарат Зидовудин не следует применять совместно с препаратами, содержащими зидовудин, как один из компонентов.

Лекарственный препарат содержит натрия бензоат, который повышает риск развития желтухи у новорожденных.

Пациентов следует предупредить о возможных последствиях одновременного применения других лекарственных препаратов без назначения врача.

Пациентов следует предупредить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам при половых контактах или контакте с инфицированной кровью при применении препарата Зидовудин, поэтому пациенты должны продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Препарат Зидовудин не излечивает ВИЧ-инфекцию, и у пациентов сохраняется риск развития заболеваний, связанных с угнетением иммунитета, в том числе оппортунистических инфекций и новообразований. Хотя было показано снижение риска развития оппортунистических инфекций при применении зидовудина, данные по риску развития новообразований, в том числе лимфом, ограничены. Имеющиеся данные о пациентах, получавших лечение по поводу ВИЧ-инфекции на поздних стадиях, указывают на то, что риск развития лимфомы соответствует таковому у пациентов, не получавших лечение. У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции, получающих долгосрочное лечение, риск развития лимфомы неизвестен.

Беременным женщинам, рассматривающим возможность применения зидовудина во время беременности для профилактики передачи ВИЧ своим детям, следует сообщить о том, что в некоторых случаях передача вируса может произойти даже несмотря на терапию.

Профилактика после вероятного заражения ВИЧ

Согласно международным рекомендациям (Центр по контролю и профилактике заболеваний — июнь 1998), при случайном контакте с кровью ВИЧ-инфицированного человека (например, через инъекционную иглу) необходимо срочно (в течение 1 — 2 ч) начать комбинированную терапию зидовудином и ламивудином. В случае более высокого риска заражения в схему антиретровирусной терапии должен быть включен препарат из группы ингибиторов протеазы. Антиретровирусное профилактическое лечение рекомендуется проводить в течение 4 недель. Контролируемые клинические исследования профилактического лечения после случайного заражения не проводились, обосновывающие данные ограничены.

Несмотря на быстрое начало лечения антиретровирусными препаратами, нельзя исключить возможность сероконверсии.

Нежелательные реакции со стороны крови

У принимающих зидовудин пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции с наличием симптомов можно ожидать развитие анемии (обычно наблюдается через 6 недель после начала применения зидовудина, но иногда возникает раньше), нейтропении (обычно наблюдается через 4 недели после начала применения зидовудина, но иногда возникает раньше) и лейкопении (обычно вторичной по отношению к нейтропении). Чаще всего данные явления развиваются при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов со сниженным костномозговым резервом до начала лечения, особенно на поздней стадии ВИЧ-инфекции.

Необходимо тщательно контролировать гематологические показатели. Как правило, во время лечения зидовудином для внутривенных инфузий рекомендуется проведение анализа крови не реже одного раза в неделю.

При уменьшении концентрации гемоглобина до 7,5-9,0 г/дл (4,65-5,59 ммоль/л) или уменьшении числа нейтрофилов до 0,75-1,0х10⁹/л можно снизить суточную дозу до появления признаков восстановления костного мозга; в качестве альтернативы можно ускорить восстановление путем краткосрочного (2-4 недели) прерывания терапии зидовудином. Восстановление костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего можно возобновить лечение зидовудином в более низкой дозе. Данные по внутривенному применению зидовудина в течение периодов, превышающих две недели, ограничены. У пациентов с выраженной анемией коррекция дозы не всегда устраняет необходимость в переливании крови.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза и выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов, включая зидовудин, принимаемыми как по отдельности, так и в комбинации. В большинстве случаев эти осложнения возникают у женщин.

Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают общую слабость, анорексию, отсутствие аппетита, стремительную необъяснимую потерю веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе), нарушения со стороны дыхательной системы (одышка и тахипноэ) или неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лечение препаратом Зидовудин необходимо прекратить в случае развития симптоматической гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зидовудин для лечения любого пациента (в особенности — женщин с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребление алкоголя). Пациенты с ко-инфекцией вирусом гепатита С, получающие лечение интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять собой группу особого риска. Пациенты с повышенным риском требуют особого внимания.

При появлении клинических или лабораторных признаков лактоацидоза с гепатитом или без него (может проявляться гепатомегалией и стеатозом даже в отсутствие выраженного повышения активности трансаминаз) лечение препаратом Зидовудин необходимо приостановить.

Липоатрофия

Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки. Частота возникновения и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной экспозицией. Такая потеря жировой клетчатки, которая наиболее выражена на лице, конечностях и ягодицах, может быть обратимой лишь частично, и улучшение может наступить только через несколько месяцев после перехода на схему лечения, не содержащую зидовудин. Во время терапии зидовудином и другими препаратами, содержащими зидовудин (например: зидовудин + ламивудин; абакавир + зидовудин + ламивудин), пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии по возможности следует перейти на альтернативный режим терапии.

Сывороточные липиды и глюкоза крови

Концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови может повышаться во время антиретровирусной терапии. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. Следует рассмотреть необходимость определения концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может привести к усилению симптоматики или другим тяжелым последствиям. Обычно эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneurnocystis jiroveci (Р. carinii). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена — Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичньтх проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Сопутствующий вирусный гепатит С

При применении зидовудина в составе схемы лечения ВИЧ-инфекции были зарегистрированы случаи обострения анемии на фоне приема рибавирина, точный механизм этого явления остается неизвестным. В связи с этим не рекомендуется одновременное применение зидовудина с рибавирином. Если зидовудин уже включен в схему комбинированной антиретровирусной терапии, следует рассмотреть возможность его замены. Это особенно важно для пациентов с наличием индуцированной зидовудином анемии в анамнезе.

У пациентов, инфицированньтх ВИЧ и вирусом гепатита С и получающих комбинированную антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ одновременно с интерфероном альфа в сочетании с рибавирином или без него, наблюдалось развитие печеночной недостаточности (иногда с летальным исходом). Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами, получающими интерферон альфа с рибавирином или без него и препарат Зидовудин, с целью выявления токсического действия, связанного с лечением, особенно развития печеночной недостаточности, нейтропении и анемии. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата Зидовудин. Также следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения применения интерферона альфа, рибавирина или обоих препаратов в случае усиления клинических проявлений токсичности, включая развитие печеночной недостаточности (например, более 6 баллов по шкале Чайлд-Пью) (см. инструкцию по применению для интерферона альфа и рибавирина).

Миопатия и миозит

Миопатия и миозит с патологическими изменениями, характерными для течения ВИЧинфекции, были ассоциированы с продолжительным применением зидовудина.

Совместное применение с зидовудинсодержащими препаратами

Препарат Зидовудин не следует принимать совместно с препаратами, содержащими зидовудин в качестве одного из компонентов (например: зидовудин + ламивудин; абакавир + зидовудин + ламивудин).

Исследования влияния зидовудина на способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами не проводились. Фармакологические свойства данного действующего вещества не позволяют предсказать неблагоприятное влияние на эти виды деятельности. Тем не менее, при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль нежелательных явлений зидовудина.

Влияние зидовудина на способность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги).

Влияние зидовудина на способность управлять автомобилем или механизмами не изучалось. Однако неблагоприятное влияние на эти способности маловероятно, исходя из фармакокинетики препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем или движущимися механизмами, следует иметь в виду состояние пациента и возможность развития побочных реакций (головокружение, сонливость, заторможенность, судороги) при приеме зидовудина.