Болезнь исчезающего белого вещества (БИБВ/VWM) также известна как лейкоэнцефалопатия с исчезающим белым веществом, детская атаксия с гипомиелинизацией центральной нервной системы (CACH) и диффузная центральная миелинопатия. БИБВ/VWM представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание белого вещества (лейкодистрофию), в классической форме проявляющееся выраженной атаксией и спастичностью, но в целом характеризующееся вариабельным фенотипом. Течение заболевания часто усугубляется на фоне инфекции, черепно-мозговой травмы или других стрессовых факторов.

Первые описания заболевания, появившиеся в 1960-х годах, представляли собой разрозненные патологоанатомические описания случаев [1-8]. Однако болезнь исчезающего белого вещества не признавалась клиническим синдромом вплоть до 1990-х годов [9-11]. Последующие исследования позволили раскрыть генетические механизмы и фенотипическое разнообразие этого заболевания.

В данной статье для обозначения этого состояния будет использоваться термин «болезнь исчезающего белого вещества» (БИБВ/VWM). Другие наследственные лейкодистрофии и лейкоэнцефалопатии рассматриваются отдельных статьях:

• Болезнь Александера
• Дефицит аспартоацилазы (болезнь Канаван)
• Церебротендинозный ксантоматоз
• Болезнь Краббе
• Метахроматическая лейкодистрофия
• Болезнь Пелицеуса-Мерцбахера
• Синдром Шегрена-Ларссона
• Х-сцепленная адренолейкодистрофия

Генетика

Болезнь исчезающего белого вещества наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Причиной развития БИБВ/VWM и её клинических вариантов являются патологические изменения в любом из пяти генов, кодирующих субъединицы эукариотического фактора инициации трансляции 2B (eIF2B) [12,13].

Белковый комплекс eIF2B состоит из пяти различных субъединиц (eIF2B-альфа, eIF2B-бета, eIF2B-гамма, eIF2B-дельта и eIF2B-эпсилон). Гены, соответствующие этим субъединицам, называются EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4 и EIF2B5 и расположены на хромосомах 12q24.3, 14q24, 1p34.1, 2p23.3 и 3q27 соответственно.

Сообщалось более чем о 120 патогенных вариантах генов EIF2B [14]. На патогенные варианты гена EIF2B5 приходится более половины случаев [14,15].

Большинство мутаций в любом из пяти генов (EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5) приводят к частичному снижению активности фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), обеспечиваемой комплексом eIF2B [16-18]. При этом некоторые варианты, в том числе ассоциированные с тяжёлыми формами заболевания, вызывают незначительное снижение активности eIF2B (либо вовсе не снижают ее), а некоторые приводят к повышению активности GEF.

Функция eIF2B

eIF2B представляет собой эукариотический фактор инициации, участвующий в трансляции матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) в полипептиды.

Биохимическая функция белкового комплекса eIF2B заключается в инициации синтеза белка и активации фактора инициации eIF2 (эукариотический фактор инициации 2) [12,19]. В этой роли eIF2B катализирует обмен гуанозиндифосфата (GDP), связанного с неактивным eIF2, на гуанозинтрифосфат (GTP). Активированный комплекс eIF2-GTP доставляет инициаторную метионил-транспортную РНК (Met-тРНК) к малым субъединицам рибосом. После распознавания старт-кодона рибонуклеиновой кислоты (РНК), GTP, связанный с eIF2, гидролизуется до GDP, что переводит eIF2 в неактивное состояние. Для повторного запуска синтеза белка требуется реактивация eIF2 посредством обмена GDP на GTP, что осуществляется с помощью eIF2B [12].

• Клеточный ответ на стресс
  • Хотя eIF2B необходим для кэп-зависимой трансляции белка, его связь с БИБВ/VWM, по-видимому, заключается в его роли в регуляции клеточного ответа на стресс, известного как интегрированный стрессовый ответ (ISR) [20,21].
  • ISR может быть запущен посредством различных механизмов, таких как травма, тепловое воздействие или инфекция. При стрессе происходит фосфорилирование eIF2B, что приводит к двум эффектам: подавлению кэп-зависимой трансляции мРНК и активации каскада стрессового ответа - пути, ведущего к экспрессии генов, защищающих клетку от воздействия стресса.
  • Нарушение способности прекращать хроническую активацию ISR, по-видимому, является ключевой особенностью, вызванной патогенными вариантами в генах eIF2B [20,22,23]. Кроме того, этот аномальный ISR мог бы объяснить связь дебюта заболевания (БИБВ/VWM) и/или быстрого ухудшения состояния со стрессом, травмой или инфекцией [8,24].
  • Клеточный стресс вызывает неправильное сворачивание белков, что может привести к апоптозу клетки путем активации ответа на развернутый белок в эндоплазматическом ретикулуме (ER) [19]. В периоды стресса цитоплазматический киназный домен eIF2B фосфорилирует eIF2 и ограничивает дальнейшую трансляцию белков, предназначенных для эндоплазматического ретикулума. Подавление активности eIF2B киназами eIF2 приводит к общему снижению трансляции большинства мРНК и одновременному усилению трансляции стресс-чувствительных мРНК, кодирующих белки клеточной защиты. Примечательно, что трансляция определённых мРНК усиливается, несмотря на пониженное содержание тройных комплексов eIF2-ГТФ/Met-тРНКi(Met). Этот механизм опосредован регуляторными короткими открытыми рамками считывания (uORF) в пределах их 5'-нетранслируемой области, расположенной перед основной кодирующей областью [18,25]. Этот процесс приводит к синтезу защитных белков, способствующих выживанию клетки во время стресса.
• Клеточные механизмы
  • Согласно имеющимся данным, патологические эффекты активации ISR при БИБВ/VWM опосредованы различными клеточными механизмами и типами клеток. Ключевую роль в патогенезе заболевания играют астроциты [26-28]. Другим патофизиологическим эффектом, который был продемонстрирован на эмбриональных фибробластах мышей, астроцитах и предшественниках олигодендроцитов, является нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях [29,30].
  • В моделях на мышах и у пациентов наблюдается увеличение количества митохондрий в олигодендроцитах; возможно, это отражает компенсаторную реакцию в ответ на митохондриальную дисфункцию [29,31]. Гипоморфные варианты в eIF2B могут нарушать регуляцию сложного и координированного синтеза белка из двух геномов (клеточного и митохондриального), который необходим для нормальной функции митохондрий [32]. Глиальные клетки, по-видимому, обладают особой уязвимостью к снижению активности eIF2B, что объясняет преимущественное поражение белого вещества головного мозга при БИБВ/VWM [8,33].

Корреляции генотип-фенотип

Для БИБВ/VWM характерна гетерогенность клинических проявлений, как среди членов одной семьи, так и у носителей идентичных патогенных вариантов, что свидетельствует о влиянии факторов окружающей среды и, возможно, других генетических факторов на формирование фенотипа [8,24].

Продолжают описывать новые патогенные варианты, ассоциированные с БИБВ/VWM [34]. По мере выявления новых случаев, в том числе у представителей этнических меньшинств и жителей различных регионов мира, сведения о распространенности и разнообразии генетических изменений будут уточняться. Тем не менее, в литературе приведены отдельные примеры генотип-фенотипических соответствий:

• Наиболее частым патогенным вариантом, согласно литературным данным, является точечная мутация в гене EIF2B5, который кодирует субъединицу эпсилон фактора инициации трансляции eIF2B. В данном варианте однонуклеотидная замена (338G>A) приводит к замене аминокислоты (p.Arg113His). Этот вариант ассоциирован с очень легким течением заболевания. У лиц, гомозиготных по варианту p.Arg113His, заболевание, как правило, дебютирует во взрослом возрасте и характеризуется медленным прогрессированием [35,36]. С инфантильной формой заболевания данный вариант не ассоциирован [33]. При этом у пациентов с гомозиготной мутацией p.Arg113His наблюдается более легкий фенотип, чем у лиц с компаунд-гетерозиготной комбинацией p.Arg113His и другого патогенного варианта [37].
• Более мягкое клиническое течение с поздним дебютом и медленным прогрессированием также ассоциировано с вариантом 638A>G (p.Glu213Gly) в гене EIF2B2 [36].
• Гомозиготность по миссенс-варианту 584G>A в экзоне 4 гена EIF2B5, приводящему к замене p.Arg195His, была выявлена у пациентов с лейкоэнцефалопатией Кри [12]; для этого варианта характерны ранний дебют и короткая продолжительность жизни.
• Патогенные варианты в генах EIF2B2, EIF2B4 и EIF2B5 могут могут приводить к овариолейкодистрофии (болезнь исчезающего белого вещества в сочетании с недостаточностью яичников) [38].
• Другая точечная мутация в гене EIF2B5 (925G>C; p.Val309Leu) ассоциирована с более тяжёлыми формами заболевания [16,33].

Патоморфология

При патологоанатомическом исследовании макроскопически выявляются обширные кистозные, желатинозные или полостные изменения (кавитация) в белом веществе, локализующиеся перивентрикулярно и в прилегающем субкортикальном белом веществе, с частичным сохранением U-волокон [8,11,31,39-41]. Также могут обнаруживаться симметричные очаги поражения в стволе мозга, локализующиеся в центральных покрышечных трактах [39].

При микроскопическом исследовании в белом веществе выявляется выраженное разрежение, тяжелая потеря миелина с губчатой дегенерацией, вакуолизацией и атипичным астроцитарным глиозом [11]. У некоторых пациентов наблюдается потеря миелина в ретробульбарном отделе зрительного нерва [31].

Изменения со стороны олигодендроцитов при болезни исчезающего белого вещества (БИБВ/VWM) характеризуются как количественными (увеличение или уменьшение их числа) [42], так и качественными нарушениями (изменение морфологии и признаки апоптоза).

• Повышенная плотность олигодендроцитов может наблюдаться в участках сохранного белого вещества головного мозга, мозжечка и моста [31,39,40,42]. Если в одной из ранних работ это явление рассматривалось как артефакт, вызванный уплотнением ткани на фоне потери клеток [31], то в более позднем исследовании случай-контроль было зафиксировано статистически значимое увеличение плотности олигодендроцитов у пациентов с БИБВ/VWM по сравнению с контрольной группой, подобранной по возрасту [42].
• Патогномоничным для БИБВ/VWM признаком являются аномальные «пенистые» олигодендроциты. Для них характерна обильная цитоплазма, митохондрии, заполненные кольцевидными мембранными структурами, а также отсутствие лизосом [31].
• Уменьшение количества олигодендроцитов наблюдается в областях полостной дегенерации белого вещества [11,41].
• Имеются данные о снижении количества дистрофических астроцитов, особенно при формах с дебютом в детском возрасте [43].
• У части пациентов, особенно с ранней манифестацией и тяжелым течением заболевания, был выявлен апоптоз олигодендроцитов [42].

Существует предположение, что при БИБВ/VWM на олигодендроциты одновременно воздействуют противоречивые сигналы, стимулирующие как их пролиферацию и выживание, так и апоптоз [19,42]. Гибель олигодендроцитов по механизму апоптоза может особенно усиливаться в периоды неврологического ухудшения (кризов) [42]. Тем не менее, часть олигодендроцитов сохраняет жизнеспособность и способность к делению, что в большей степени характерно для пациентов с поздним началом заболевания и его более мягким течением.

Болезнь исчезающего белого вещества встречается редко, но, возможно, является одной из наиболее распространенных форм лейкодистрофий [33]. Точная заболеваемость и распространенность БИБВ/VWM неизвестны. В Нидерландах расчетная заболеваемость среди живорожденных составляла ≥1:80 000 живорождений [44], в то время как при анализе геномного секвенирования получена более низкая оценка - 1 на 700 000 живорождённых [45]. Точная оценка невозможна из‑за отсутствия системного скрининга популяции; кроме того, часть случаев может ошибочно трактоваться как другие заболевания, например, рассеянный склероз или другие поражения белого вещества у взрослых.

Исследование, в котором участвовало 50 здоровых взрослых индейцев народа Кри, показало, что 1 из 10 человек являлся носителем патогенного варианта 584C>A в гене EIF2B5 [12]. Это свидетельствует о высокой частоте носительства в отдельных популяциях.