• Дилтиазем: таблетки 60 мг и 90 мг, таблетки пролонгированного действия 90 мг
• Дилтиазем Ланнахер: таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой 90 мг и 180 мг
• Дилтиазем Ретард: капсулы пролонгированного действия 90 мг и 180 мг

Блокирует трансмембранное поступление ионов кальция через «медленные» каналы в миокард, клетки проводящей системы сердца и гладкомышечные клетки сосудов.

Фармакодинамические эффекты

Дилтиазем снижает внутриклеточное содержание ионов кальция в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры, расширяет коронарные и периферические артерии и артериолы, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), тонус гладкой мускулатуры, усиливает коронарный, мозговой и почечный кровоток, урежает частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Дилтиазем подавляет транспорт ионов кальция в тканях сердца, что приводит к увеличению эффективного рефрактерного периода и удлинению времени проведения в атриовентрикулярном узле (имеет клиническое значение у пациентов с синдромом слабости синусового узла, пациентов пожилого возраста, у которых блокада кальциевых каналов может препятствовать генерации импульса в синусовом узле и вызывать синоатриальную блокаду). Нормальный предсердный потенциал действия или внутрижелудочковое проведение не изменяются.

Дилтиазем обычно не влияет на нормальный синусовый ритм, но при снижении амплитуды сокращения предсердий скорость деполяризации и скорость проведения уменьшаются. Дилтиазем укорачивает эффективный рефрактерный период дополнительных проводящих путей и может облегчать антероградное проведение.

Дилтиазем снижает агрегацию тромбоцитов. Обладает минимальным действием на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Не влияет на углеводный и липидный обмен.

Препарат Дилтиазем показан к применению у взрослых.

• Стабильная стенокардия.
• Артериальная гипертензия.

Комбинации, противопоказанные к применению

Дантролен (внутривенное введение).

У животных при одновременном внутривенном введении дантролена и верапамила наблюдалась фибрилляция предсердий с летальным исходом. По этой причине, одновременное применение дилтиазема с внутривенным введением дантролена противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ивабрадин.

Одновременное применение с ивабрадином противопоказано из-за дополнительного воздействия дилтиазема на снижение частоты сердечных сокращений (см. раздел «Противопоказания»).

Комбинации, требующие осторожности при применении

Альфа-адреноблокаторы.

Риск усиления антигипертензивного действия. Одновременное применение альфа-адреноблокаторов может вызвать или усугубить артериальную гипотензию. Совместное назначение дилтиазема с альфа-адреноблокаторами возможно только при строгом контроле артериального давления.

Бета-адреноблокаторы.

Риск развития нарушений сердечного ритма (выраженная брадикардия, остановка синусового узла), нарушений синоатриальной и атриовентрикулярной проводимости и сердечной недостаточности (синергический эффект). Такую комбинацию следует назначать только под тщательным клиническим контролем и мониторированием ЭКГ, особенно в начале лечения. Сообщалось о повышенном риске развития депрессии при одновременном применении дилтиазема с бета­ адреноблокаторами (см. раздел «Побочное действие»). Комбинация дилтиазема с бета­ адреноблокаторами, характеризующимися значительным эффектом «первого прохождения» через печень (например, с пропранололом), может потребовать снижения дозы последних.

Амиодарон.

Повышенный риск развития брадикардии. При одновременном применении с дилтиаземом требуется соблюдать особую осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста и при применении высоких доз.

Дигоксин.

Повышенный риск развития брадикардии. При одновременном применении с дилтиаземом требуется соблюдать особую осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста и при применении высоких доз. Дилтиазем может вызвать небольшое повышение концентрации дигоксина в плазме крови, что требует тщательного контроля АВ­ проводимости.

Другие антиаритмические препараты.

Поскольку дилтиазем обладает антиаритмическими свойствами, его одновременное применение с другими антиаритмическими средствами не рекомендуется из-за риска усиления побочных эффектов со стороны сердца. В случае необходимости комбинированную терапию следует проводить только под тщательным клиническим наблюдением и мониторированием ЭКГ.

Нитраты.

Комбинированная терапия может привести к усилению антигипертензивного эффекта и обморокам (аддитивный вазодилататорный эффект). Если пациент получает лечение блокаторами «медленных» кальциевых каналов, то при назначении нитратов их дозу необходимо увеличивать постепенно.

Клонидин.

Сообщалось о синусовой брадикардии, приводящей к госпитализации и необходимости установки электрокардиостимулятора при одновременном применении клонидина с дилтиаземом. Следует тщательно контролировать частоту сердечных сокращений у пациентов, получающих одновременно дилтиазем и клофелин.

Анестетики.

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут усиливать угнетение сократительной способности, проводимости и автоматизма сердца, а также расширение сосудов, обусловленные действием анестетиков.

Рентгеноконтрастные препараты.

У пациентов, получающих дилтиазем могут усиливаться сердечно-сосудистые побочные эффекты внутривенного болюсного введения ионных рентгеноконтрастных веществ, такие как артериальная гипотензия.

Литий.

Одновременное применение дилтиазема с препаратами лития увеличивает риск нейротоксичности, вызванной литием.

Циклоспорин.

Риск повышения концентрации циклоспорина в крови. Рекомендуется снизить дозу циклоспорина, контролировать функцию почек, определять концентрации циркулирующего циклоспорина и корректировать дозу во время комбинированной терапии с дилтиаземом и после ее прекращения.

Карбамазепин.

Риск повышения концентрации карбамазепина в крови. Рекомендуется определять концентрацию карбамазепина в плазме крови и при необходимости корректировать дозу.

Фенитоин.

При одновременном применении дилтиазем может повышать концентрацию фенитоина в плазме крове. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Рифампицин.

Риск значительного снижения концентрации дилтиазема в плазме крови после начала терапии рифампицином. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением при начале или прекращении применения рифампицина.

Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов.

Риск увеличения концентрации дилтиазема в плазме крови. Пациенты, получающие постоянную терапию дилтиаземом, должны находится под тщательным наблюдением при начале или прекращении терапии блокаторами Н2-рецепторов, такими как циметидин и ранитидин. Может потребоваться коррекция суточной дозы дилтиазема.

Бензодиазепины.

Дилтиазем значительно повышает концентрацию мидазолама и триазолама в плазме крови и увеличивает их период полувыведения. Следует соблюдать особую осторожность при назначении метаболизируемых изоферментам СУРЗА4 бензодиазепинов короткого действия пациентам, принимающим дилтиазем.

Фармакокинетические взаимодействия, которые необходимо принимать во внимание

Ингибиторы, индукторы и субстраты СУРЗА4.

Дилтиазем метаболизируется изоферментам СУРЗА4. Было установлено умеренное (менее чем в 2 раза) повышение концентрации дилтиазема в плазме крови в случаях одновременного применения с мощным ингибитором СУРЗА4.

Грейпфрутовый сок может увеличить системную экспозицию дилтиазема (в 1,2 раза). Пациенты, употребляющие грейпфрутовый сок, должны находиться под наблюдением на предмет усиления побочных эффектов дилтиазема. При подозрении на взаимодействие следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Дилтиазем также является ингибитором изофермента СУРЗА4. Одновременное применение с другими субстратами СУРЗА4 может привести к увеличению концентрации в плазме любого из совместно назначенных препаратов. Одновременное применение дилтиазема с индуктором СУРЗА4 может привести к снижению концентрации дилтиазема в плазме крови.

Игибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины).

Дилтиазем является ингибитором СУРЗА4 и, как было установлено, значительно увеличивает площадь под кривой «концентрация­ время» (AUC) некоторых статинов. При одновременном применении дилтиазема со статинами, метаболизируемыми изоферментам СУРЗА4 (такими как аторвастатин, флувастатин и симвастатин) повышается риск развития миопатии и рабдомиолиза. При необходимости совместного применения может потребоваться коррекция дозы статина. По возможности, рекомендуется применять совместно с дилтиаземом статины, не метаболизируемые изоферментам СУРЗА4 (например, правастатин).

Барбитураты.

Концентрация дилтиазема в сыворотке крови может быть снижена при одновременном применении индукторов СУРЗА4 (таких как фенобарбитал и примидон).

Глюкокортикостероиды.

Дилтиазем может повышать концентрацию метилпреднизолона в крови (за счет ингибирования СУРЗА4 и, возможно, ингибирование Р-гликопротеина). В начале лечения метилпреднизолоном пациент должен находиться под наблюдением. Может потребоваться коррекция дозы метилпреднизолона.

Тикагрелор.

Системная экспозиция тикагрелора может увеличиваться при одновременном применении с дилтиаземом. Одновременное применение дилтиазема с тикагрелором увеличивало Cmax тикагрелора на 69% и AUC в 2,7 раза. Cmax активного метаболита тикагрелора снизилась на 38%, а AUC осталась неизменной.

Цилостазол.

Возможно ингибирование метаболизма цилостазола (за счет ингибирования изофермента СУРЗА4). Было установлено, что одновременное применение дилтиазема увеличивает AUC цилостазола на 44% и усиливает его фармакологическую активность на 19%.

Ингибиторы протеазы (например, атазанавир, ритонавир).

Возможно повышение концентрации дилтиазема в плазме крови.

Ингибиторы mTOR (механистическая мишень рапамицина).

После одновременного перорального приема 10 мг раствора сиролимуса и 120 мг дилтиазема максимальной концентрации (Сmах) и AUC сиролимуса (субстрат СУРЗА4) увеличился в 1,4 и 1,6 раза соответственно. Дилтиазем может повышать концентрацию эверолимуса в крови путем ингибирования метаболизма посредством СУРЗА4 или транспорта эверолимуса из клеток кишечника с участием Р-гликопротеина. При одновременном применении с дилтиаземом может потребоваться снижение дозы ингибиторов mTOR, таких как сиролимус, темсиролимус или эверолимус.

Теофиллин.

Возможно повышение концентрации дилтиазема в крови.

Буспирон.

У здоровых добровольцев дилтиазем значительно увеличил среднюю AUC буспирона в 5,5 раза и Сmах в 4,1 раза по сравнению с плацебо. При одновременном применении с дилтиаземом возможно усиление фармакологических эффектов и повышение токсичности буспирона.

Диазепам.

Сообщалось, что диазепам вызывает значительное снижение концентрации дилтиазема в плазме крови (в среднем на 20-30%).

Нифедипин.

При одновременном применении с дилтиаземом отмечается значительное увеличение концентрации нифедипина из-за снижения его метаболизма в печени, а также возрастает риск артериальной гипотензии.

Ибрутиниб.

При одновременном приеме с дилтиаземом отмечалось увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови из-за снижения метаболизма в печени. В течение всего периода применения данной комбинации необходим тщательный клинический мониторинг и снижение дозы ибрутиниба до 140 мг в сутки.

Трициклические антидепрессанты.

Дилтиазем может повышать биодоступность трициклических антидепрессантов.

Прочие комбинации, которые необходимо принимать во внимание

Пациентам, получающим дилтиазем одновременно с другими препаратами, влияющими на сократительную способность миокарда и/или проводимость сердца, необходимы осторожность и тщательное титрование дозы препарата в связи с возможностью аддитивного действия.

Препараты, вызывающие ортостатическую гипотензию.

Усиление антигипертензивного эффекта может наблюдаться при одновременном применении дилтиазема с другими препаратами для лечения артериальной гипертензии (например, бета-адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами АПФ) или лекарственными средствами, вызывающими артериальную гипотензию (такими как нитраты, ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, трициклические антидепрессанты, нейролептики, агонисты дофамина).

Антиагрегантные средства.

В фармакодинамическом исследовании было показано, что дилтиазем ингибирует агрегацию тромбоцитов. Хотя клиническое значение этого явления неизвестно, следует учитывать потенциальный аддитивный эффект при одновременном применении дилтиазема с антиагрегантными препаратами.

Финголимод.

Утяжеление брадикардии при одновременном применении с дилтиаземом может привести к летальному исходу. Необходимо проводить клинический и ЭКГ мониторинг (контроль частоты сердечных сокращений) в течение 24 часов после первого одновременного приема финголимода и дилтиазема.

Лекарственные средства, способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Повышение риска развития желудочковых нарушений ритма, включая полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». При необходимости совместного назначения требуется клинический мониторинг и контроль ЭКГ.

 Этанол.

Этанол (алкоголь) может оказывать гипотензивное действие. Одновременное применение с антигипертензивными средствами, включая дилтиазем, может привести к дополнительному снижению артериального давления и развитию ортостатической гипотензии.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами со сниженной сократительной функцией левого желудочка, брадикардией (риск утяжеления брадикардии), АВ-блокадой 1-й степени или удлиненным интервалом PR на электрокардиограмме (риск усугубления нарушений АВ-проводимости и — в редких случаях — развития полной блокады).

У пожилых пациентов, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, может наблюдаться повышение концентрации дилтиазема в плазме крови. Следует соблюдать особые меры предосторожности при применении препарата. В начале лечения следует тщательно контролировать показатели гемодинамики, особенно частоту сердечных сокращений.

Сообщалось о случаях развития острой почечной недостаточности в результате снижения почечной перфузии у пациентов со сниженной функцией левого желудочка, тяжелой брадикардией или тяжелой артериальной гипотензией.

При необходимости общей анестезии анестезиолог должен быть информирован о том, что пациент принимает дилтиазем. При одновременном применении с анестетиками, блокаторы «медленных» кальциевых каналов могут вызывать угнетение сердечной сократимости, проводимости и автоматизма, а также вазодилатацию (см. раздел «Побочное действие»).

Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, такие как дилтиазем, могут вызывать колебания настроения, включая депрессию (см. раздел «Побочное действие»). Ранее выявление соответствующих симптомов имеет важное значение, особенно у предрасположенных пациентов. В таких случаях следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.

Применение дилтиазема может вызвать бронхоспазм, включая обострение бронх1альной астмы, особенно у пациентов с уже существующей гиперреактивностью бронхов. Сообщалось также о случаях развития бронхоспазма после увеличения дозы. Во время терапии дилтиаземом пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нарушений дыхания.

Дилтиазем оказывает угнетающее влияние на моторику кишечника. Поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития кишечной непроходимости. Остатки таблеток могут появляться в стуле пациентов, что не имеет клинического значения.

Как и другие блокаторы «медленных» кальциевых каналов, дилтиазем влияет на секрецию инсулина и его периферическое действие, подавляя поступление кальция в клетки. Пациентам с латентным или манифестным сахарным диабетом необходим тщательный мониторинг в связи с возможным повышением уровня глюкозы в крови (см. раздел «Побочное действие»).

При применении дилтиазема описаны поражения кожи (см. раздел «Побочное действие»), которые могут быть преходящими и исчезнуть, несмотря на продолжение терапии. Однако также нечасто сообщалось о кожных высыпаниях, прогрессирующих до многоформной эритемы и/или эксфолиативного дерматита. Если кожные нежелательные реакции сохраняются, прием препарата Дилтиазем следует прекратить.

Одновременное применение дилтиазема и бета-адреноблокаторов требует осторожности, поскольку у некоторых пациентов наблюдались аддитивное воздействие на частоту сердечных сокращений, АВ-проводимость, артериальное давление или сократительную функцию левого желудочка. Рекомендуется тщательное медицинское наблюдение.

Как правило, дилтиазем не следует назначать пациентам с нарушением функции левого желудочка, получающим терапию бета-адреноблокаторами. Однако в исключительных случаях, когда, по мнению врача, совместное применение является необходимым, лечение дилтиаземом следует начинать с низких доз в условиях стационара. Дилтиазем не обеспечивает защиту от рисков, связанных с резкой отменой бета- адреноблокаторов.

Вспомогательные вещества

Препарат Дилтиазем содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающимися наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактозы вследствие дефицита лактазы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, не следует принимать данный лекарственный препарат».

Препарат Дилтиазем содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызывать расстройство желудка и диарею (понос).

Препарат может уменьшить время реакции даже при использовании по назначению, и это может нарушить способность активно участвовать в дорожном движении, работе с механизмами или работе без защитного снаряжения. Это особенно актуально в начале лечения, при увеличении дозы, при замене лечебного средства и при одновременном приеме алкоголя. Не было проведено адекватных исследований для подтверждения этого.