• Инфликсимаб:
  • лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг
  • лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг
• Фламмэгис: лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг
• Ремикейд: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 100 мг

Инфликсимаб представляет собой химерное мышино-человеческое моноклональное антитело, которое с высоким сродством связывается с растворимой и трансмембранной формами ФНОα, но не связывается с лимфотоксином альфа (ЛТα).

Фармакодинамические эффекты

Инфликсимаб ингибирует функциональную активность ФНОα в различных исследуемых образцах in vitro. Применение инфликсимаба у трансгенных мышей предупреждало развитие полиартрита, связанного с конституциональной экспрессией человеческого ФНОα. Введение инфликсимаба после начала болезни приводило к заживлению структурных повреждений суставов. In vivo инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим ФНОα, что сопровождается снижением биологической активности ФНОα.

Повышенные концентрации ФНОα определялись в суставах пациентов с ревматоидным артритом и коррелировали с активностью заболевания. У пациентов с ревматоидным артритом терапия инфликсимабом приводила к уменьшению инфильтрации клеток воспаления в воспаленные участки суставов, а также снижению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. После терапии инфликсимабом отмечалось снижение концентраций интерлейкина-6 (ИЛ-6) и С- реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови, а также повышение концентрации гемоглобина у пациентов с ревматоидным артритом с пониженной по сравнению с базовым уровнем концентрацией гемоглобина. Значимого снижения числа лимфоцитов в периферической крови или их пролиферативного ответа на митогенную стимуляцию по сравнению с ответом клеток нелеченных пациентов in vitro выявлено не было. У пациентов с псориазом терапия инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия инфликсимабом сопровождалась снижением числа Т-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, пораженных псориатическим процессом.

При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки, взятых до и через 4 недели после введения инфликсимаба, было выявлено существенное снижение концентрации ФНОα. Терапия инфликсимабом пациентов с болезнью Крона сопровождалась значительным снижением концентрации неспецифического сывороточного маркера воспаления – СРБ. Общее число лейкоцитов периферической крови при терапии инфликсимабом менялось в минимальной степени, хотя для лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов наблюдалась тенденция к нормализации их числа. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на стимуляцию не снижался по сравнению с таковым у нелеченных пациентов. Не было выявлено существенных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови после терапии инфликсимабом. Изучение мононуклеарных клеток биоптатов собственной пластинки слизистой оболочки кишки показало, что терапия инфликсимабом вызывает снижение числа клеток, экспрессирующих ФНОα и интерферон-γ. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что инфликсимаб уменьшает инфильтрацию клеток воспаления и содержание маркеров воспаления в пораженных участках кишки.

Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишки у пациентов, получавших инфликсимаб.

Препарат Инфликсимаб показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет:

• Для лечения пациентов с ревматоидным артритом в активной форме, у которых проводившееся ранее лечение базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), включая метотрексат, было неэффективным, а также лечение пациентов с
• тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в активной форме, которым ранее не проводилось лечение метотрексатом или иными БПВП. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Комбинированное лечение инфликсимабом и метотрексатом позволяет добиться уменьшения симптомов заболевания, улучшения функционального состояния и замедления прогрессирования повреждения суставов.
• Для лечения пациентов с болезнью Крона в активной форме средней или тяжелой степени тяжести, в том числе с образованием свищей, при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей глюкокортикостероиды и/или иммунодепрессанты (при свищевой форме – антибиотики, иммунодепрессанты и дренаж). Лечение инфликсимабом способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, заживлению слизистых оболочек и закрытию свищей, уменьшению числа свищей, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, улучшению качества жизни пациентов.
• Для лечения пациентов с язвенным колитом, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение инфликсимабом способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни пациентов.
• Для лечения пациентов с анкилозирующим спондилитом с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию. Лечение инфликсимабом позволяет достигнуть уменьшения симптомов заболевания и улучшения функциональной активности суставов.
• Для лечения пациентов с прогрессирующим псориатическим артритом в активной форме с неадекватным ответом на терапию БПВП. Инфликсимаб применяется в комбинации с метотрексатом или в виде монотерапии в случаях непереносимости или наличия противопоказаний к метотрексату. Лечение инфликсимабом позволяет достигнуть уменьшения симптомов артрита и улучшения функциональной активности пациентов, а также уменьшения степени рентгенологического прогрессирования при периферическом псориатическом полиартрите.
• Для лечения пациентов со среднетяжелым и тяжелым псориазом при недостаточном ответе или наличии противопоказаний, или непереносимости стандартной системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА-терапию. Лечение инфликсимабом приводит к уменьшению воспалительных явлений в коже и нормализации процесса дифференцировки кератиноцитов.

Препарат Инфликсимаб показан к применению у детей в возрасте от 6 до 17 лет:

• Для лечения пациентов с болезнью Крона в активной форме средней или тяжелой степени тяжести при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей глюкокортикостероиды и/или иммунодепрессанты. Лечение инфликсимабом способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, улучшению качества жизни пациентов.
• Для лечения пациентов с язвенным колитом средней или тяжелой степени тяжести с недостаточным ответом на стандартную терапию с применением глюкокортикостероидов, 6-меркаптопурина или азатиоприна, либо при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

• Гиперчувствительность к инфликсимабу, другим мышиным белкам или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Тяжелый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс, туберкулез, оппортунистические инфекции (см. раздел 4.4).
• Хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификации NYHA (см. разделы 4.4 и 4.8).

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста в период лечения препаратом Инфликсимаб и в течение по крайней мере 6 месяцев после его окончания должны использовать надежные методы контрацепции.

Беременность

Доступные обсервационные исследования беременных женщин, получавших инфликсимаб, не показали повышенного риска возникновения серьезных пороков развития у живорожденных детей по сравнению с теми, кто принимал небиологические препараты. Однако результаты исследований по другим исходам родов различались между собой. В одном исследовании, проведенном в регистре беременных с ВЗК (воспалительными заболеваниями кишечника) в Северной Америке, применение препарата Инфликсимаб не было связано с повышенной частотой самопроизвольных абортов / мертворождений, низкой массы тела при рождении, малым размером плода для гестационного возраста или инфекцией младенцев в первый год жизни по сравнению с применением небиологических препаратов. В другом исследовании, проведенном в Северной Европе среди пациентов с ВЗК и без ВЗК, применение инфликсимаба в сочетании с иммунодепрессантами (в основном системными кортикостероидами и азатиоприном), но не инфликсимаба в качестве монотерапии, было связано с повышенной частотой преждевременных родов, малого размера плода для гестационного возраста, низкой массы тела при рождении и госпитализации младенцев по поводу инфекции по сравнению с системным лечением небиологическими препаратами. Оба исследования потенциально могут противоречить друг другу (например, одновременный прием других лекарств или методов лечения не контролировался и тяжесть заболевания не оценивалась).

Влияние инфликсимаба на репродуктивный потенциал неизвестно.

Данные, полученные примерно у 450 пациенток, получавших инфликсимаб во время беременности (в том числе около 230 пациенток в первом триместре), не выявляют непредвиденного воздействия на исход беременности.

В результате ингибирования ФНОα применение инфликсимаба во время беременности может повлиять на нормальный иммунный ответ новорожденного. По данным исследований токсичности у мышей при использовании аналогичного антитела (селективно ингибирующего активность мышиного ФНОα) не было выявлено признаков токсичности для беременных самок, эмбриотоксичности или тератогенности.

Имеющийся клинический опыт ограничен, и для исключения возможного риска использование инфликсимаба не рекомендуется во время беременности.

Инфликсимаб проникает через плаценту и обнаруживается в сыворотке крови новорожденных в течение 12 месяцев после рождения. Клиническое значение низких концентраций инфликсимаба в сыворотке крови для иммунного статуса младенцев неизвестно.

В результате внутриутробного воздействия инфликсимаба у новорожденных может быть увеличен риск возникновения инфекций, включая диссеминированную инфекцию, которая может привести к летальному исходу (см. разделы 4.4 и 4.5).

Лактация

Инфликсимаб был обнаружен в низких концентрациях в молоке у людей и в сыворотке крови младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Хотя ожидается, что системное воздействие на младенца, находящегося на грудном вскармливании, будет низким, поскольку инфликсимаб в значительной степени разлагается в желудочно-кишечном тракте, введение живых вакцин младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, в случае, если в этот период мать применяет инфликсимаб, не рекомендуется. Исключение могут составить ситуации, если препарат не определяется в сыворотке крови младенца. Ограниченные данные из опубликованной литературы свидетельствуют о том, что у младенцев, подвергшихся воздействию инфликсимаба через грудное молоко, не наблюдалось повышения частоты инфекций и они развивались нормально. При рассмотрении вопроса об использовании препарата Инфликсимаб во время кормления грудью следует учитывать важность применения препарата для матери и пользу грудного вскармливания для здоровья младенца.

Фертильность

Данные исследований недостаточны для заключения о влиянии инфликсимаба на фертильность и репродуктивную функцию.

• Введение препарата Инфликсимаб должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, воспалительных заболеваний кишечника, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита или псориаза.
• Препарат Инфликсимаб вводят внутривенно.
• Инфузии препарата должны проводиться под контролем врача, обученного выявлять инфузионные реакции.
• Все пациенты должны оставаться под наблюдением врача в течение 1–2 ч после инфузии для предупреждения острых инфузионных реакций.
• При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи (такие как эпинефрин, антигистаминные средства, глюкокортикостероиды и искусственная вентиляция легких).
• Допускается предварительное введение антигистаминных средств, гидрокортизона и/или парацетамола, а также уменьшение скорости проведения инфузии для уменьшения риска развития инфузионных реакций, особенно у пациентов, у которых инфузионные реакции развивались при предыдущем введении препарата.
• При применении инфликсимаба сопутствующая терапия (глюкокортикостероидами или иммунодепрессантами) должна быть оптимизирована.

Режим дозирования

Ревматоидный артрит

• Первоначальная разовая доза составляет 3 мг/кг внутривенно.
• Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения (фаза индукции) и далее каждые 8 недель (поддерживающая фаза лечения).
• Лечение препаратом Инфликсимаб следует проводить одновременно с применением метотрексата.
• У большинства пациентов клинический ответ достигается в течение 12 недель.
• При недостаточном ответе или если эффект от лечения утрачивается в последующем периоде, возможно увеличение дозы препарата Инфликсимаб с шагом в 1,5 мг/кг вплоть до 7,5 мг/кг каждые 8 недель или сокращение интервалов между введениями препарата Инфликсимаб в дозе 3 мг/кг до 4 недель. При достижении клинического ответа лечение должно быть продолжено в соответствующей дозе и в соответствующем режиме дозирования.
• При отсутствии эффекта от лечения в течение 12 первых недель, а также в ответ на увеличение дозы препарата или сокращение интервалов между инфузиями следует рассмотреть вопрос о целесообразности продолжения лечения.

Болезнь Крона в активной форме средней или тяжелой степени тяжести

• Первоначальная доза составляет 5 мг/кг внутривенно, вторая инфузия в той же дозе через 2 недели после первой.
• При отсутствии ответа после двух введений дальнейшее применение препарата Инфликсимаб не представляется целесообразным.
• Для ответивших на терапию пациентов лечение препаратом Инфликсимаб можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов лечения:
  • препарат вводят в дозе 5 мг/кг через 6 недель после первого введения и затем каждые 8 недель; в поддерживающую фазу лечения некоторым пациентам для достижения эффекта может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг;
  • препарат вводят повторно в дозе 5 мг/кг при рецидиве заболевания (см. «Повторное применение» данного раздела и раздел 4.8).
• Несмотря на недостаточность сравнительных данных, имеющиеся данные указывают на то, что некоторые пациенты, которые вначале ответили на терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг, но впоследствии утратили ответ, могут вновь обрести ответ при увеличении дозы.
• Следует тщательно оценить возможность продолжения терапии пациентов, у которых отсутствовали признаки терапевтического улучшения после изменения дозы.
• Общая продолжительность лечения препаратом Инфликсимаб определяется лечащим врачом.

Болезнь Крона в активной форме с образованием свищей

• Препарат вводят в дозе 5 мг/кг внутривенно, затем вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения.
• При отсутствии ответа после введения этих трех доз продолжение лечения препаратом Инфликсимаб нецелесообразно.
• При наличии ответа лечение можно продолжить, при этом следует выбрать один из двух возможных вариантов лечения:
  • препарат вводят в дозе 5 мг/кг через 2 недели и 6 недель после первого введения и затем каждые 8 недель; у некоторых пациентов для достижения эффекта от лечения может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг;
  • препарат вводят повторно в той же дозе при рецидиве заболевания (см. «Повторное применение» данного раздела и раздел 4.8).
• Несмотря на недостаточность сравнительных данных, имеющиеся данные указывают на то, что некоторые пациенты, которые вначале ответили на терапию инфликсимабом в дозе 5 мг/кг, но впоследствии утратили ответ, могут вновь обрести ответ при увеличении дозы.
• Следует тщательно оценить возможность продолжения терапии пациентов, у которых отсутствовали признаки терапевтического улучшения после изменения дозы.
• Общая продолжительность лечения препаратом Инфликсимаб определяется лечащим врачом.
• Сравнительных исследований указанных двух вариантов лечения болезни Крона не проводилось.
• Имеющиеся данные о применении инфликсимаба по второму варианту лечения (повторном введении в случае рецидива) ограничены.

Язвенный колит

• Первоначальная доза составляет 5 мг/кг внутривенно.
• Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее – каждые 8 недель.
• У некоторых пациентов для достижения эффекта может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг.
• Имеющиеся данные свидетельствуют о наступлении эффекта от лечения в срок до 14 недель (после введения 3 доз).
• Если в течение этого времени эффект не наступил, следует решить вопрос о целесообразности продолжения лечения.
• При наличии ответа на лечение общая продолжительность лечения препаратом Инфликсимаб определяется лечащим врачом.

Анкилозирующий спондилит

• Первоначальная доза составляет 5 мг/кг внутривенно.
• Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее – каждые 6–8 недель.
• При отсутствии эффекта в течение 6 недель (после введения двух доз) продолжать лечение нецелесообразно.

Псориатический артрит

• Первоначальная доза составляет 5 мг/кг внутривенно.
• Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее – каждые 8 недель.

Псориаз

• Первоначальная доза составляет 5 мг/кг внутривенно.
• Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее – каждые 8 недель.
• При отсутствии эффекта в течение 14 недель (после введения четырех доз) продолжать лечение инфликсимабом нецелесообразно.
• Общая продолжительность лечения препаратом Инфликсимаб определяется лечащим врачом.

Повторное применение препарата

Повторное применение препарата при ревматоидном артрите и болезни Крона

• В случае рецидива заболевания препарат Инфликсимаб может быть снова назначен в течение 16 недель после введения последней дозы.
• В клинических исследованиях реакции гиперчувствительности были нечастыми и наблюдались в случае, если интервал перед повторным введением инфликсимаба составлял менее 1 года.
• Эффективность и безопасность повторного введения препарата с интервалом, превышающим 16 недель, не изучались.

Повторное применение препарата при язвенном колите

• Эффективность и безопасность инфликсимаба при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) не изучались.

Повторное применение препарата при анкилозирующем спондилите

• Эффективность и безопасность инфликсимаба при его повторном применении по иной схеме (не каждые 6–8 недель) не изучались.

Повторное применение препарата при псориатическом артрите

• Эффективность и безопасность инфликсимаба при его повторном применении по иной схеме (не каждые 8 недель) не изучались.

Повторное применение препарата при псориазе

• Ограниченный опыт повторного введения одной дозы инфликсимаба после 20-недельного интервала позволяет предположить, что лечение может оказаться менее эффективным и сопровождаться более высокой частотой инфузионных реакций (легкой и средней степени тяжести) по сравнению с начальным индукционным режимом.
• Ограниченный опыт повторного назначения инфликсимаба в режиме индукции после обострения заболевания позволяет предположить, что лечение может сопровождаться более высокой частотой инфузионных реакций (в том числе тяжелой степени тяжести) по сравнению с режимом введения каждые 8 недель.

Повторное применение препарата независимо от показаний

• В случае перерыва в поддерживающей терапии и необходимости возобновления лечения не рекомендовано повторное назначение препарата Инфликсимаб в режиме индукции.
• Возобновление терапии следует проводить в режиме одной инфузии с последующим назначением инфузий в режиме поддерживающей терапии.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

• Эффективность и безопасность инфликсимаба у пациентов пожилого возраста не изучались.
• Никаких существенных связанных с возрастом различий в распределении и выведении инфликсимаба в клинических исследованиях не наблюдалось.
• Коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

• Эффективность и безопасность инфликсимаба у данной категории пациентов не изучались.

Пациенты с нарушением функции печени

• Эффективность и безопасность инфликсимаба у данной категории пациентов не изучались.

Дети

Болезнь Крона в активной форме средней или тяжелой степени тяжести (у детей в возрасте от 6 до 17 лет)

• Первоначальная доза составляет 5 мг/кг внутривенно.
• Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее – каждые 8 недель.
• При отсутствии эффекта в течение первых 10 недель дальнейшее применение препарата Инфликсимаб не рекомендуется.
• Некоторым пациентам для поддержания клинического эффекта может потребоваться более короткий интервал между инфузиями, в то время как для части пациентов может быть достаточен более длительный интервал.
• У пациентов, у которых интервал между инфузиями сокращен до менее 8 недель, может быть увеличен риск развития нежелательных явлений.
• Следует тщательно оценить необходимость продолжения лечения при отсутствии дополнительного эффекта от лечения при изменении интервала дозирования.
• Лечение инфликсимабом следует проводить одновременно с применением иммуномодуляторов – 6-меркаптопурина, азатиоприна или метотрексата.
• При наличии ответа на лечение препаратом Инфликсимаб общая продолжительность лечения определяется лечащим врачом.
• Безопасность и эффективность инфликсимаба у детей в возрасте от 0 до 6 лет не установлены.
• Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе 5.2, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Язвенный колит (у детей в возрасте от 6 до 17 лет)

• Первоначальная доза составляет 5 мг/кг внутривенно.
• Затем препарат вводят в той же дозе через 2 недели и 6 недель после первого введения, и далее – каждые 8 недель.
• Имеющиеся данные не позволяют рекомендовать применение препарата Инфликсимаб при отсутствии эффекта в течение 8 недель после первой инфузии.
• При наличии ответа на лечение препаратом Инфликсимаб общая продолжительность лечения определяется лечащим врачом.
• Безопасность и эффективность инфликсимаба у детей в возрасте от 0 до 6 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе 5.2, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.
• Безопасность и эффективность инфликсимаба у детей в возрасте от 0 до 18 лет с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, псориатическим артритом или псориазом на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

• Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2 ч.
• При лечении взрослых пациентов, которые хорошо перенесли по меньшей мере три первые 2-х часовые инфузии препарата Инфликсимаб (фаза индукции) и находятся на поддерживающей терапии, возможно сокращение продолжительности последующих инфузий до минимального 1- часового введения.
• Если в последующем при ускоренном введении препарата возникает инфузионная реакция, то в случае продолжения терапии рекомендован возврат к более медленным инфузиям.
• Возможность сокращения времени инфузий при введении препарата в дозе более 6 мг/кг не изучалась.

Специальных исследований взаимодействия не проводили.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона одновременное применение с метотрексатом или другими иммуномодуляторами снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрацию последнего в плазме. Однако в связи с ограничениями метода, используемого для определения концентрации инфликсимаба и антител к инфликсимабу в сыворотке крови, результаты не являются однозначными.

Глюкокортикостероиды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Не рекомендуется одновременное применение препарата Инфликсимаб и других биологических лекарственных препаратов, применяемых по тем же показаниям, в том числе анакинры и абатацепта (см. раздел 4.4).

Не рекомендуется одновременное применение препарата Инфликсимаб и живых вакцин (см. раздел 4.4).

Рекомендуется отложить применение живых вакцин по крайней мере на 12 месяцев после рождения у новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, за исключением случаев, когда введение инфликсимаба матери было ограничено первым триместром беременности или уровни инфликсимаба в сыворотке крови младенцев неопределяемы. Введение живой вакцины в более ранние сроки может быть рассмотрено если польза от вакцинации явно превышает теоретический риск введения живых вакцин младенцам (см. разделы 4.4 и 4.6).

Введение живой вакцины младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, в случае, если в этот период мать применяет инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровни инфликсимаба в сыворотке крови младенцев неопределяемы (см. разделы 4.4 и 4.6).

Не рекомендуется одновременное применение препарата Инфликсимаб и терапевтических препаратов, содержащих возбудителей инфекций (см. раздел 4.4).

Чтобы улучшить отслеживаемость применения биологических лекарственных препаратов, рекомендуется указывать торговое наименование и серию препарата в медицинской карте пациента.

Инфузионные реакции и реакции гиперчувствительности

Использование инфликсимаба может быть связано с развитием острых инфузионных реакций, включая анафилактический шок и реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Острые инфузионные реакции, включая анафилактические, могут развиться во время инфузии (в течение секунд) или в течение нескольких часов после инфузии. При появлении острой реакции проведение инфузии следует немедленно прекратить. При проведении инфузии должны быть доступны средства неотложной помощи (такие как эпинефрин, антигистаминные средства, гидрокортизон и/или искусственная вентиляция легких). Допускается предварительное введение антигистаминных средств, гидрокортизона и/или парацетамола для предотвращения легких и преходящих эффектов.

Возможно образование антител к инфликсимабу, что может быть связано с увеличением частоты инфузионных реакций. Небольшая часть инфузионных реакций была представлена серьезными аллергическими реакциями. Наблюдалась связь между образованием антител к инфликсимабу и уменьшением длительности ответа на лечение. Совместное применение с иммуномодуляторами было связано с уменьшением числа случаев образования антител к инфликсимабу и уменьшением частоты инфузионных реакций. Эффект совместной терапии с иммуномодуляторами был более выражен у пациентов, получавших эпизодическое лечение, чем у пациентов на поддерживающей терапии. У пациентов, прекративших использование иммунодепрессантов до или во время терапии инфликсимабом, риск образования антител повышен. Антитела к инфликсимабу не всегда могут быть обнаружены в образцах сыворотки крови. При развитии серьезной реакции необходимо назначить симптоматическое лечение, последующие инфузии препарата Инфликсимаб проводить не следует. В клинических исследованиях сообщалось о случаях развития реакций ГЗТ. Имеющиеся данные позволяют предположить, что увеличение интервала между введениями инфликсимаба увеличивает риск развития реакций ГЗТ. Пациентам следует сразу же обратиться за медицинской помощью при развитии любого нежелательного явления. При возобновлении лечения у пациентов после длительного перерыва следует тщательно наблюдать за признаками и симптомами реакций ГЗТ.

Инфекции

До и во время терапии, и после ее окончания следует вести тщательное наблюдение за пациентом на предмет выявления признаков возможной инфекции, включая туберкулез. Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 месяцев, следует проводить наблюдение за пациентом в течение этого периода. Терапию препаратом Инфликсимаб следует прекратить в случае развития у пациента серьезной инфекции или сепсиса.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Инфликсимаб у пациентов с хроническими инфекциями или рецидивирующей инфекцией в анамнезе, в том числе получающих сопутствующую терапию иммунодепрессантами. Пациентам следует избегать воздействия возможных факторов риска развития инфекций.

Фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) является медиатором воспаления и модулятором клеточного иммунитета. Экспериментальные данные показали, что ФНОα необходим для очистки от внутриклеточных инфекций. Клинический опыт показывает, что иммунологическая защита против инфекций может быть скомпрометирована у некоторых пациентов, получающих лечение инфликсимабом.

Следует иметь в виду, что ингибирование активности ФНОα может маскировать такие симптомы инфекции, как лихорадка. Раннее распознавание атипичных клинических проявлений серьезных инфекций и типичных клинических проявлений редких и нетипичных инфекций критично для сокращения отсрочки диагностики и лечения.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО, подвержены большему риску развития серьезных инфекций.

Туберкулез, бактериальные инфекции, включая сепсис и пневмонию, инвазивные, грибковые, вирусные или другие оппортунистические инфекции наблюдались у пациентов, получавших инфликсимаб. Некоторые из этих инфекций были фатальны. Наиболее часто сообщавшиеся оппортунистические инфекции с уровнем смертности более 5 % включали пневмоцистоз, кандидоз, листериоз и аспергиллез.

За пациентами, у которых развилась инфекция во время терапии препаратом Инфликсимаб, следует тщательно наблюдать и провести полное диагностическое обследование.

Применение препарата Инфликсимаб следует прекратить в случае развития у пациента новой серьезной инфекции или сепсиса и назначить антибактериальную или противогрибковую терапию до достижения контроля инфекционного процесса.

Туберкулез

Сообщались случаи развития активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб. Большинство случаев туберкулеза было внелегочными локальными или диссеминированными.

До начала лечения препаратом Инфликсимаб пациента следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулезного процесса. Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулезом у пациента в прошлом, были ли контакты с больными туберкулезом, а также проводилась или проводится ли терапия иммунодепрессантами. Следует провести необходимые скрининг-тесты (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелобольных пациентов и у пациентов с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба.

При диагностировании активного туберкулеза терапию препаратом Инфликсимаб начинать нельзя.

При подозрении на латентный туберкулез следует получить консультацию фтизиатра. Во всех случаях, описанных далее, следует тщательно оценить риск/пользу терапии препаратом Инфликсимаб.

При диагностировании латентного туберкулеза следует начать соответствующую терапию до начала терапии препаратом Инфликсимаб.

У пациентов с несколькими или значительными факторами риска развития туберкулеза, но у которых латентный туберкулез не подтвержден тестом, следует рассмотреть необходимость противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Инфликсимаб.

Следует рассмотреть необходимость использования противотуберкулезной терапии до начала терапии препаратом Инфликсимаб у пациентов с активным или латентным туберкулезом в анамнезе, для которых адекватный курс терапии не может быть подтвержден.

Сообщалось о нескольких случаях развития активного туберкулеза у пациентов, получавших инфликсимаб во время и после терапии латентного туберкулеза.

Пациентам следует обратиться к врачу при появлении признаков или симптомов туберкулеза (непроходящий кашель, истощение/уменьшение веса, субфебрильная лихорадка) во время или после терапии препаратом Инфликсимаб.

Инвазивные грибковые инфекции

В группе пациентов, получавших инфликсимаб, подозрение на инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз, пневмоцистоз, гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, должно всегда возникать при развитии у пациента серьезного системного заболевания. На ранней стадии следует провести консультацию у специалиста по диагностике и лечению инвазивных грибковых заболеваний при обследовании таких пациентов. Инвазивные грибковые инфекции могут быть представлены диссеминированными, а не локализованными поражениями, а результат анализа на антигены и антитела у некоторых пациентов с активной инфекцией может быть отрицательным. Следует оценить необходимость начала эмпирической противогрибковой терапии до окончания лабораторных исследований, учитывая как риск развития серьезной грибковой инфекции, так и последствия противогрибковой терапии.

Для пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным грибковым инфекциям, таким как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, польза и риски терапии препаратом Инфликсимаб должны быть тщательно оценены до начала терапии препаратом Инфликсимаб.

Свищевая форма болезни Крона

Пациентам с болезнью Крона с острыми гнойными свищами не следует начинать терапию препаратом Инфликсимаб до выявления и устранения иного возможного очага инфекции, в особенности абсцесса.

Реактивация вируса гепатита В

Реактивация вируса гепатита В наблюдалась у пациентов, хронических носителей вируса, получавших антагонисты ФНО, включая инфликсимаб, в некоторых случаях с летальным исходом. Носителям вируса гепатита В, которым требуется лечение препаратом Инфликсимаб, следует тщательно наблюдать за признаками и симптомами активации инфекции на протяжении курса терапии и в течение нескольких месяцев после окончания. Достаточные данные об эффективности сочетанного применения противовирусной терапии (для предотвращения реактивации вируса) и ингибиторов ФНОα у пациентов – хронических вирусоносителей, отсутствуют.

При реактивации вируса гепатита В терапия препаратом Инфликсимаб должна быть прекращена и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

В пострегистрационном периоде применения инфликсимаба наблюдались случаи желтухи и неинфекционного гепатита, иногда с признаками аутоиммунного гепатита. Сообщалось о единичных случаях печеночной недостаточности, приведшей к летальному исходу или потребовавшей пересадки печени. Пациенты с признаками или симптомами нарушения функции печени должны быть обследованы на наличие поражения печени. В случае появления желтухи или повышения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) до уровня, превышающего 5-кратное верхнее значение нормы, следует отменить препарат Инфликсимаб и провести тщательное исследование возникшего нарушения.

Одновременное применение ингибиторов ФНОα и анакинры

Одновременное применение анакинры и другого ингибитора ФНОα (этанерцепта) в клинических исследованиях сопровождалось развитием серьезных инфекций и нейтропении и не приводило к дополнительному клиническому эффекту по сравнению с монотерапией этанерцептом. Ввиду характера побочных действий, наблюдаемых при одновременной терапии анакинрой и этанерцептом, аналогичные виды токсичности могут возникать при комбинированной терапии анакинрой и другими ингибиторами ФНОα. В связи с этим одновременное применение препарата Инфликсимаб и анакинры не рекомендуется.

Одновременное применение ингибитора ФНОα и абатацепта

В клинических исследованиях сочетанное применение ингибиторов ФНО и абатацепта было связано с повышенным риском развития инфекций, включая серьезные инфекции, по сравнению с применением только одних ингибиторов ФНО, без усиления клинического эффекта. Одновременное применение препарата Инфликсимаб и абатацепта не рекомендуется.

Одновременное применение с другими биологическими препаратами

Недостаточно данных относительно совместного применения инфликсимаба и других биологических лекарственных препаратов, предназначенных для применения по тем же показаниям. Одновременное применение инфликсимаба с данными лекарственными средствами не рекомендуется в виду возможного увеличения риска развития инфекций и других возможных фармакологических взаимодействий.

Перевод с другого биологического препарата

Следует соблюдать осторожность при переводе с одного биологического препарата на другой, так как перекрестная биологическая активность может увеличить риск развития нежелательных реакций, в том числе инфекций.

Вакцинация

Всем пациентам рекомендуется по возможности пройти полную вакцинацию в соответствии с текущим календарем профилактических прививок до начала терапии препаратом Инфликсимаб.

Живые вакцины и лекарственные средства, содержащие инфекционные агенты

Данные об ответе на вакцинацию или возможности вторичной передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов недостаточны. Применение живых вакцин может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Одновременное применение живых вакцин и препарата Инфликсимаб не рекомендуется.

Воздействие на младенцев внутриутробно

Сообщалось о случаях летального исхода, вызванного диссеминированной БЦЖ инфекцией, после вакцинации БЦЖ среди новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба. Рекомендуется отложить применение живых вакцин по крайней мере на 12 месяцев после рождения у новорожденных, подвергшихся внутриутробному воздействию инфликсимаба, за исключением случаев, когда введение инфликсимаба матери было ограничено первым триместром беременности или уровни инфликсимаба в сыворотке крови младенцев неопределяемы. Введение живой вакцины в более ранние сроки может быть рассмотрено, если польза от вакцинации явно превышает теоретический риск введения живых вакцин младенцам (см. раздел 4.6).

Воздействие на младенцев через грудное молоко

Введение живой вакцины младенцу, находящемуся на грудном вскармливании, в случае, если в этот период мать применяет инфликсимаб, не рекомендуется, за исключением случаев, когда уровни инфликсимаба в сыворотке крови младенцев неопределяемы (см. раздел 4.6).

Терапевтические инфекционные агенты

Использование препаратов, содержащих инфекционные агенты, таких как живые аттенуированные бактерии (например, инстилляции мочевого пузыря БЦЖ для лечения рака), может привести к клиническому проявлению инфекций, включая диссеминированную инфекцию. Не рекомендуется одновременное применение препарата Инфликсимаб и лекарственных препаратов, содержащих инфекционные агенты.

Аутоиммунные процессы

В редких случаях относительный дефицит ФНОα, вызванный анти-ФНО терапией, может инициировать развитие аутоиммунного процесса. При появлении симптомов волчаночноподобного синдрома при терапии препаратом Инфликсимаб и положительных тестах на антитела к двуспиральной ДНК (дсДНК) терапия препаратом Инфликсимаб должна быть прекращена (см. раздел 4.8).

Неврологические нарушения

Применение ингибиторов ФНО, включая инфликсимаб, в редких случаях сопровождалось появлением или нарастанием клинических и/или рентгенологических признаков демиелинизирующих заболеваний центральной нервной системы (включая рассеянный склероз) и периферической нервной системы, включая синдром Гийена-Барре. У пациентов с существующими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями необходимо тщательно взвешивать пользу и риск анти-ФНО терапии перед назначением препарата Инфликсимаб. В случае развития таких заболеваний терапия препаратом Инфликсимаб должна быть прекращена.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

При проведении клинических исследований с применением анти-ФНО средств отмечено более частое развитие лимфомы у пациентов, получающих анти-ФНО средство, чем у пациентов контрольной группы. В клинических исследованиях инфликсимаба по всем одобренным показаниям возникновение лимфомы отмечалось редко, хотя и чаще, чем ожидается в целом у населения. В пострегистрационный период сообщалось о развитии лейкозов у пациентов, получавших антагонисты ФНО. Так как риск развития лимфомы и лейкемии повышен у пациентов с ревматоидным артритом с затянувшимся высокоактивным воспалительным заболеванием, то оценка риска затруднена.

В клинических исследованиях по изучению применения инфликсимаба при возможном новом показании – хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) (тяжелой и средней степени тяжести) – у пациентов-курильщиков (или бывших курильщиков) частота развития новообразований была выше в группе пациентов, получавших инфликсимаб, чем в контрольной группе. Следует проявлять осторожность при назначении анти-ФНО терапии пациентам, у которых повышен риск развития злокачественных новообразований в связи с курением.

По имеющимся данным риск развития лимфом или других злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, не может быть исключен. Следует проявлять осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными новообразованиями в анамнезе или при продолжении терапии у пациентов с развившимися злокачественными новообразованиями.

Следует также проявлять осторожность у пациентов с псориазом или пациентов, получавших интенсивную терапию иммунодепрессантами или длительную ПУВА-терапию в анамнезе. В ходе пострегистрационных исследований сообщались случаи образования злокачественных опухолей, некоторые с летальным исходом, среди детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНОα (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая инфликсимаб. Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включающим злокачественные опухоли, обычно связываемые с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, не может быть исключен.

В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО, включая инфликсимаб. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все пациенты получали азатиоприн или 6-меркаптопурин совместно с терапией ингибитором ФНО или непосредственно до терапии ингибитором ФНО. Подавляющее большинство случаев при терапии инфликсимабом зарегистрировано у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, большинство которых наблюдалось у подростков или молодых взрослых мужского пола. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и препарата Инфликсимаб.

Риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих препарат Инфликсимаб, не может быть исключен.

Сообщались случаи развития карциномы Меркеля и меланомы у пациентов, получавших блокаторы ФНОα, включая инфликсимаб. Рекомендуется проводить периодический осмотр кожных покровов у пациентов, особенно у пациентов с наличием факторов риска развития злокачественных новообразований кожи.

Ретроспективное когортное популяционное исследование с использованием данных Шведских национальных реестров в области здравоохранения выявило повышенную заболеваемость раком шейки матки у женщин с ревматоидным артритом, получавших лечение инфликсимабом, по сравнению с пациентками, ранее не получавшими лечение биологическими лекарственными средствами, или общепопуляционным уровнем, в том числе среди пациенток старше 60 лет. Нельзя исключить причинно-следственную связь между лечением инфликсимабом и раком шейки матки. Следует продолжать периодически проводить профилактический осмотр женщин, получающих лечение препаратом Инфликсимаб, включая пациенток старше 60 лет.

Всех пациентов с язвенным колитом, у которых повышен риск развития дисплазии или карциномы ободочной кишки (например, у пациентов с затянувшимся язвенным колитом или первичным склерозирующим холангитом) или у которых данные заболевания ранее диагностировали, следует регулярно наблюдать по поводу дисплазии до и после терапии. Наблюдение должно включать колоноскопию и биопсию в зависимости от принятых рекомендаций. Неизвестно, влияет ли терапия инфликсимабом на риск развития дисплазии или рака ободочной кишки.

Так как возможность увеличения риска развития злокачественных новообразований у пациентов с впервые диагностированной дисплазией, получавших терапию инфликсимабом, не установлена, следует тщательно оценить риски и пользу терапии препаратом Инфликсимаб и принять решение о продолжении или прекращении терапии.

Сердечная недостаточность

Препарат Инфликсимаб следует применять с осторожностью у пациентов с хронической сердечной недостаточностью I–II функционального класса по классификации NYHA. Пациенты должны находиться под наблюдением, и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия препаратом Инфликсимаб должна быть прекращена.

Гематологические реакции

Имеются сообщения о панцитопении, лейкопении, нейтропении и тромбоцитопении у пациентов, получающих ингибиторы ФНО, включая инфликсимаб. Все пациенты с развитием признаков и симптомов дискразии крови (персистирующая лихорадка, кровоподтеки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия препаратом Инфликсимаб должна быть прекращена.

Другие

Данные по безопасности применения инфликсимаба у пациентов, у которых было проведено хирургическое вмешательство, в том числе артропластика, ограничены. При планировании операций необходимо учитывать длительный период полувыведения инфликсимаба. При выполнении операций пациентам, получающим терапию препаратом Инфликсимаб, необходим тщательный мониторинг инфекций и своевременная их терапия в случае возникновения.

Отсутствие ответа на терапию болезни Крона может указывать на наличие фиксированной фибротической стриктуры, которая может потребовать хирургического лечения. Имеющиеся данные позволяют предположить, что инфликсимаб не способствует ухудшению или образованию стриктуры.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Частота серьезных инфекций у пациентов пожилого возраста (≥65 лет) была выше, чем у пациентов младше 65 лет. Часть из этих инфекций привела к летальному исходу. При терапии пациентов пожилого возраста следует быть особенно внимательным к риску развития инфекций.

Дети

Инфекции

В клинических исследованиях инфекции у пациентов детского возраста сообщались чаще, чем у взрослых.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения

В ходе пострегистрационных исследований сообщались случаи образования злокачественных опухолей, некоторые с летальным исходом, среди детей, подростков и совершеннолетних молодых людей (в возрасте до 22 лет), которые получали ингибиторы ФНО (начало терапии в возрасте ≤ 18 лет), включая инфликсимаб. Приблизительно в половине случаев сообщалось о лимфомах. Другие случаи представлены рядом различных злокачественных опухолей, включающим злокачественные опухоли, обычно связываемые с иммуносупрессией. Риск развития злокачественных новообразований у пациентов, получающих ингибиторы ФНОα, не может быть исключен.

В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях развития гепатолиенальной Т-клеточной лимфомы при терапии ингибиторами ФНО, включая инфликсимаб. Этот редкий вид Т-клеточной лимфомы характеризуется очень агрессивным течением заболевания и обычно заканчивается летальным исходом. Почти все пациенты получали азатиоприн или 6-меркаптопурин совместно с терапией ингибитором ФНО или непосредственно до терапии ингибитором ФНО. Подавляющее большинство случаев при терапии инфликсимабом зарегистрировано у пациентов с болезнью Крона или язвенным колитом, большинство которых наблюдалось у подростков или молодых взрослых мужского пола. Следует тщательно оценить возможный риск одновременного применения азатиоприна или 6-меркаптопурина и препарата Инфликсимаб.

Риск развития гепатолиенальной лимфомы у пациентов, получающих препарат Инфликсимаб, не может быть исключен.

Лечение инфликсимабом детей и подростков в возрасте до 17 лет включительно с ревматоидным артритом, анкилозирующим спондилитом, псориатическим артритом или псориазом, а также лечение детей в возрасте до 6 лет с болезнью Крона или язвенным колитом не изучено. До получения данных о безопасности и эффективности инфликсимаба применять препарат по этим показаниям в соответствующих возрастных группах не следует.

Вспомогательные вещества

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну дозу, поэтому может считаться препаратом, не содержащим натрий. Однако препарат разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий (см. раздел 6.6). Это следует принимать во внимание у пациентов на контролируемой натриевой диете.

Препарат Инфликсимаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, так как препарат Инфликсимаб может вызывать головокружение и другие нежелательные реакции, которые могут влиять на эти способности.