• Азалепрол: табл 25 мг и 100 мг
• Азалептин: табл. 25 и 100 мг
• Клозапин Авексима: табл. 25 и 100 мг
• Клозапин: табл. 25 и 100 мг
• Клозапин-Фарм-Инновации: табл. 25 и 100 мг
• Клозастен: табл. 25 и 100 мг
• Лепонекс: табл. 25 и 100 мг

Клозапин атипичный нейролептик, оказывает антипсихотическое и седативное действие, не вызывая при этом выраженных экстрапирамидных реакций и практически не влияя на концентрацию пролактина в крови. В экспериментальных исследованиях показано, что клозапин не вызывает каталепсии и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина.

Клозапин оказывает слабое блокирующее действие в отношении дофаминовых D1-, D2-, D3- и D5-рецепторов и выраженное блокирующее действие в отношении D4-рецепторов. Кроме того, он обладает выраженным альфа-адреноблокирующим, антихолинергическим, антигистаминным эффектами, а также подавляет реакцию активации на электроэнцефалограмме (ЭЭГ).

Показано также, что клозапин обладает антисеротонинергическими свойствами.

Шизофрения, резистентная к терапии

• Лечение пациентов с шизофренией, резистентной к терапии, то есть при отсутствии эффекта от применения типичных нейролептиков или при их непереносимости.
• Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение, по крайней мере, двумя имеющимися нейролептиками в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.
• Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения при применении типичных нейролептиков в связи с развитием тяжелых и неподдающихся коррекции нежелательных неврологических реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).

Риск повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом

• С целью уменьшения риска повторного возникновения суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным психозом с хроническим риском повторного возникновения суицидального поведения по данным истории болезни и текущей клинической картины.
• Под суицидальным поведением понимаются действия пациента, в результате которых высок риск его/ее смерти.

Коррекция психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона

• С целью коррекции психотических расстройств у пациентов с болезнью Паркинсона при неэффективности стандартного лечения.
• Неэффективность стандартного лечения определяется как недостаточный контроль психотических симптомов и/или ухудшение двигательных функций, приемлемое с точки зрения функционального статуса, после принятия следующих мер:
  • отмены антихолинергических препаратов, в том числе трициклических антидепрессантов;
  • попытки уменьшить дозу антипаркинсонического препарата, обладающего дофаминэргическим эффектом.

• повышенная чувствительность к клозапину или любым другим компонентам препарата
• невозможность регулярного проведения клинического анализа крови с определением лейкоцитарной формулы;
• токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении/агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии
• нарушения функции костного мозга;
• эпилепсия, резистентная к проводимой терапии;
• алкогольный или другие токсические психозы, лекарственные интоксикации, коматозные состояния;
• коллапс и/или угнетение центральной нервной системы (ЦНС) любой этиологии;
• тяжелые заболевания почек или сердца (например, миокардит);
• активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексей или желтухой, прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;
• не следует применять клозапин одновременно с другими лекарственными препаратами, которые обладают выраженным потенциалом вызывать агранулоцитоз, включая нейролептики длительного высвобождения;
• паралитическая кишечная непроходимость;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• безопасность и эффективность клозапина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

С осторожностью:

Агранулоцитоз.

В связи с тем, что клозапин может вызывать развитие агранулоцитоза, обязательным условием является соблюдение следующих мер предосторожности:

• Одновременно с клозапином не следует применять лекарственные препараты, обладающие выраженным угнетающим действием на функцию костного мозга.
• Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости (например, при возникновении гранулоцитопении).
• У пациентов, имеющих в анамнезе первичное заболевание костного мозга возможно применение клозапина только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превосходит риск развития нежелательных реакций.
• Перед началом лечения клозапином таким пациентам следует пройти тщательное обследование у гематолога
• Особое внимание следует уделять пациентам, имеющим низкое число лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение клозапином в таких случаях может быть начато после получения согласия гематолога.

Холинолитическая активность.

Клозапин обладает м-холиноблокирующей активностъю, что может вызывать побочные эффекты со стороны различных органов и систем организма.

• Тщательное наблюдение показано пациентам с гиперплазией предстательной железы и закрытоугольной глаукомой.
• Возможно, из-за своих антихолинергических свойств клозапин может вызывать нарушение перистальтики кишечника, степень тяжести которой варьирует от запора до кишечной непроходимости, закупорки копролитами, паралитической кишечной непроходимости.
• Описаны редкие случаи летального исхода.
• Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с высоким риском развития нарушений мозгового кровообращения, а также у пожилых пациентов с деменцией.

Беременность

В экспериментальных исследованиях у животных отмечалось токсическое действие препарата. Данные о применении препарата при беременности отсутствуют.

Препарат следует применять у беременных только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.

Новорожденные, подвергшиеся воздействию антипсихотических средств в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных расстройств и/или синдрома «отмены» после рождения. У таких новорожденных отмечалось развитие ажитации, мышечной гипертонии, гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. Степень тяжести симптомов варьировала от легкой до тяжелой, требовавшей интенсивности терапии и длительной госпитализации.

Нейролептики, в т.ч. препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, следует применять при беременности только при очевидной необходимости. При необходимости прекращения применения препарата во время беременности отмену лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует производить постепенно.

Грудное вскармливание

Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин выводится с грудным молоком и влияет на новорожденного, в связи с чем при применении препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

При применении других нейролептиков у некоторых пациенток репродуктивного возраста может возникнуть аменорея. При переводе таких пациенток на лечение клозапином возможно восстановление нормального менструального цикла. В этой связи пациенткам репродуктивного возраста следует применять надежные методы контрацепции.

• Таблетки препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА принимают внутрь.
• Применять клозапин следует только в том случае, если до начала лечения число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов находятся в пределах нормы, то есть 3500/мм³ (3,5х10⁹/л), а абсолютное число нейтрофилов 2000/мм³ (2,0х10⁹/л). Кроме того, при применении препарата необходимо наличие возможности регулярно определять число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов: еженедельно на протяжении первых 18 недель, в дальнейшем не реже одного раза в 4 недели на протяжении всего курса лечения, а также спустя 4 недели после окончания лечения.
• Дозу препарата следует подбирать индивидуально. У каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу. С целью минимизации риска развития гипотензии, судорожных приступов и седативного эффекта дозу следует подбирать с осторожностью, разделяя суточную дозу на несколько приемов.
• У пациентов, получающих лекарственные препараты, взаимодействующие с клозапином (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима адекватная коррекция дозы препарата.

Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА

Применять клозапин в комбинации с другими нейролептиками не рекомендуется. В том случае, когда лечение клозапином необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, снижение дозы или отмену предшествующего препарата следует производить постепенно. На основании клинических данных лечащий врач должен определить необходимость прекращения приема другого нейролептика перед началом терапии клозапином.

Рекомендованные дозы

Шизофрения, резистентная к терапии

Начальный этап лечения:

• в первый день применяют по 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 раз или 2 раза в день (для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской).
• Во второй день — 1 или 2 таблетки препарата по 25 мг.
• В дальнейшем при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно увеличивать на 25-50 мг так, чтобы в течение 2-3 недель достичь суточной дозы, составляющей до 300 мг. Затем при необходимости суточную дозу можно увеличивать на 50-100 мг каждые 3-4 дня или, предпочтительней, 7 дней.

Терапевтический диапазон доз

• У большинства пациентов наступление антипсихотического действия препарата следует ожидать при применении суточной дозы клозапина 300-450 мг (в несколько приемов).
• У некоторых пациентов эффективнее может оказаться меньшая доза, другим может потребоваться доза до 600 мг в сутки.
• Суточную дозу можно делить на отдельные приемы неравномерно, принимая ее большую часть перед сном.

Максимальная доза.

• Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам требуется применение более высокой дозы препарата. В этом случае целесообразно постепенное увеличение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг в сутки. Следует принимать во внимание возможность более частого развития побочных эффектов (в частности, появление судорог) при применении дозы, превышающей 450 мг в сутки.

Поддерживающая доза.

• После достижения максимального терапевтического эффекта возможно применение более низких поддерживающих доз. Уменьшать дозу препарата следует медленно и с осторожностью.
• Поддерживающее лечение должно продолжаться не менее 6 месяцев.
• Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, можно перейти на однократный вечерний прием препарата.

Прекращение терапии.

• В случае запланированного прекращения лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендуется постепенное уменьшение дозы в течение 1-2 недель.
• При необходимости внезапной отмены препарата (например, в случае развития лейкопении) следует установить тщательное наблюдение за пациентом в связи с возможным обострением психотической симптоматики и развитием синдрома отмены, связанного с прекращением антихолинергического действия препарата, проявляющегося в виде профузного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Возобновление лечения.

• Если после последнего применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА прошло более 2-х дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг) 1 или 2 раза в течение первого дня.
• Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.
• При хорошей переносимости данной дозы, в последующем увеличение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем это рекомендуется для начала лечения препаратом. Однако если у пациента в первоначальный период лечения отмечались остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, увеличение дозы при повторном применении препарата следует осуществлять с особой осторожностью.

Снижение риска повторного суицидального поведения при шизофрении и шизоаффективном психозе

• При лечении пациентов с шизофренией и шизоаффективным психозом, имеющим риск повторного возникновения суицидального поведения, следует придерживаться тех же рекомендаций по способу применения и дозированию, которые приведены для пациентов с шизофренией, резистентной к терапии.
• Для снижения риска суицидального поведения рекомендуется применение препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, по крайней мере, в течение 2-х лет. После двухлетнего курса лечения рекомендуется повторно оценить риск суицидального поведения. Далее необходимость продолжения терапии клозапином определяется на основании регулярной тщательной оценки риска повторного возникновения суицидального поведения.

Психоз при болезни Паркинсона (в случаях неэффективной стандартной терапии)

Начальная доза

• Не должна превышать 12,5 мг (1/2 таблетки 25 мг), ее следует принимать вечером.
• Далее дозу следует увеличивать на 12,5 мг, не чаще, чем 2 раза в неделю, до максимальной 50 мг.
• Дозу 50 мг следует применять не ранее конца второй недели после начала лечения.
• Всю суточную дозу предпочтительно принимать в 1 прием вечером.

Терапевтический диапазон доз.

• Средняя эффективная доза составляет в среднем 25-37,5 мг в сутки.
• В случае, если лечение суточной дозой 50 мг по крайней мере в течение 1 недели, не обеспечивает удовлетворительного терапевтического эффекта, возможно дальнейшее осторожное увеличение дозы не более чем на 12,5 мг в неделю. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Дозу 50 мг в сутки можно превышать в исключительных случаях.
• Не следует превышать дозу 100 мг в сутки. Увеличение дозы следует ограничить или отложить в случае развития ортостатической гипотензии, выраженного седативного эффекта или спутанности сознания.
• В течение первых недель лечения необходим контроль артериального давления.

Поддерживающая доза.

• Увеличение дозы антипаркинсонических препаратов, если это показано на основании оценки двигательного статуса, возможно не ранее, чем через 2 недели после полного купирования психотических симптомов.
• Если увеличение вызывает повторное появление психотических симптомов, дозу клозапина можно увеличить на 12, 5 мг в неделю до максимальной дозы 100 мг в сутки, принимаемой в 1 или 2 приема (см. выше).

Прекращение терапии.

• При завершении терапии рекомендуется постепенно уменьшать суточную дозу на 12,5 мг не чаще, чем 1 раз в неделю (предпочтительнее, в 2 недели).
• Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.
• Лечение должно быть сразу же прекращено в случае развития нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходимо тщательное психиатрическое наблюдение, так как симптомы могут быстро рецидивировать.

Прерывание терапии, гематологические нарушения, особые группы пациентов

Эозинофилия

В случае развития эозинофилии рекомендовано отменить лечение препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, если число эозинофилов превышает З000/мм³, возобновлять лечение следует только после уменьшения числа эозинофилов менее 1000/мм³.

Тромбоцитопения

Рекомендовано отменить лечение препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, если число тромбоцитов снижается менее 50000/мм³.

Регулярный контроль числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения клозапином следует определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов ≥3500/мм³ и абсолютное число нейтрофилов ≥2000 мм³). После начала терапии клозапином число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 недель, в последующем не реже одного раза в 4 недели в течение всего срока приема препарата, и через 4 недели после полной отмены клозапина.

Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении любых симптомов инфекционного заболевания, при повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.

Уменьшение числа лейкоцитов и/или абсолютного числа нейтрофилов

В случае, если в первые 18 недель лечения клозапином число лейкоцитов уменьшается до 3500-3000/мм³ и/или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до 2000-1500/мм³, контроль этих показателей следует проводить по крайней мере 2 раза в неделю. После 18 недель терапии клозапином гематологический контроль с минимальной частотой 2 раза в неделю необходим в том случае, если число лейкоцитов уменьшается до 3000-2500/мм3 и/или абсолютное число нейтрофилов — до 1500-1000/мм³.

Кроме того, если в период терапии клозапином отмечается существенное уменьшение числа лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. Существенным считают однократное уменьшение числа лейкоцитов на 3000/мм3 и более, или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм3 или более в течение 3-х недель.

Препарат следует немедленно отменить, если в первые 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов уменьшается до <3000/мм3 или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до <1500/ммЗ, и, если в период после 18 недель терапии клозапином число лейкоцитов уменьшается до <2500/мм3 или абсолютное число нейтрофилов уменьшается до <1000/мм3. В этих случаях необходимо ежедневное определение числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение за пациентами в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекционного заболевания. После отмены препарата гематологический контроль проводится до полной нормализации гематологических показателей.

Если после отмены клозапина наблюдается дальнейшее уменьшение числа лейкоцитов ниже 2000/мм3 и/или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм3 лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога. По возможности пациент должен быть госпитализирован в специализированное гематологическое отделение, где возможно помещение в отдельный бокс и введение гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм³.

У пациентов, которым клозапин был отменен в связи с развитием лейкопении и/или нейтропении, нельзя применять его повторно.

Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако клозапин следует отменить уже после получения результатов первого анализа.

Таблица 1. Контроль показателей крови в течение первых 18 недель лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА

Таблица 2. Контроль показателей крови после первых 18 недель лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами

Пациентам, у которых терапия препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов и нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если при этом гематологических изменений не отмечается, дальнейший контроль гематологических показателей может осуществляться не реже, чем 1 раз в 4 недели. Если же терапия препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения требуется еженедельный гематологический контроль.

Применение у пациентов в возрасте 60 лет и старше

Рекомендуется начинать лечение с очень малых доз (12,5 мг 1 раз в сутки в первый день) и в дальнейшем повышать дозу не более чем на 25 мг в день. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

Опыт применения клозапина у пациентов в возрасте 60 лет и старше не позволяет сделать вывод о существовании различий ответа на лечение клозапином у пациентов разных возрастных групп.

Применение у пациентов с судорогами в анамнезе, заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

У пациентов с судорогами в анамнезе, при наличии заболеваний ССС или заболеваний почек доза препарата, в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. (Примечание: заболевания ССС тяжелой степени и заболевания почек тяжелой степени являются противопоказаниями к применению препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА).

Фармакодинамическое взаимодействие

Одновременно с клозапином нельзя применять препараты, обладающие существенным угнетающим действием на функцию костного мозга. Не следует применять клозапин одновременно с антипсихотическими препаратами длительного действия в форме депо, которые обладают потенциальным миелосупрессивным действием и не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например, при возникновении нейтропении.

Клозапин может усиливать центральное действие этанола, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (такие как средства для наркоза, блокаторы Н1- гистаминовых рецепторов и бензодиазепины). Отмечены случаи летального исхода при применении комбинаций данных препаратов с клозапином.

Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении клозапином пациентов, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или любые другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания. Неизвестно, может ли коррекция дозы предотвратить развитие остановки сердца и/или дыхания.

Одновременный прием препаратов лития или других препаратов, влияющих на функцию ЦНС, может увеличить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.

Из-за возможности аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, обладающих антихолинергическим, гипотензивным эффектами, а также препаратов, угнетающих дыхание.

Благодаря своему альфа-адреноблокирующему действию, клозапин может ослаблять гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным альфа-адреномиметическим действием, и парадоксально изменять сосудосуживающий эффект эпинефрина.

Поскольку клозапин может снижать судорожный порог, возможно возникновение необходимости в коррекции дозы противоэпилептических препаратов.

Имеются отдельные сообщения о возникновении тяжелых судорожных приступов, в том числе у пациентов без эпилепсии, а также о случаях делирия при одновременном применении клозапина с вальпроевой кислотой. Эти случаи, возможно, являются результатом фармакодинамического взаимодействия, механизм которого остается неясным.

При одновременном применении с препаратами, обладающими выраженной способностью к связыванию с белками плазмы крови (например, варфарин и дигоксин) возможно увеличение концентрации таких препаратов в плазме крови в связи с конкурирующим взаимодействием на уровне белков плазмы крови. При необходимости следует корректировать дозу таких препаратов.

Так же, как и другие нейролептики, клозапин необходимо с осторожностью применять одновременно с другими лекарственными средствами, вызывающими удлинение интервала QT или электролитные нарушения.

Фармакокинетическое взаимодействие

Клозапин является субстратом многих изоферментов группы цитохрома СУР450, в частности 1А2, ЗА4 и 2D6, что снижает риск возникновения метаболических взаимодействий на уровне каждого отдельного изофермента. Тем не менее, концентрацию клозапина в плазме крови следует контролировать у пациентов, получающих лечение несколькими препаратами, имеющими сродство к одному или более указанных изоферментов.

Одновременное применение препаратов, способных взаимодействовать с данными изоферментами может приводить к увеличению или уменьшению концентрации клозапина или одновременно применяемых препаратов в плазме крови.

Теоретически клозапин может приводить к увеличению концентрации в плазме крови трициклических антидепрессантов, производных фенотиазина или противоаритмических препаратов 1С класса, которые, как известно, связываются с изоферментом CYP2D6. Возможно возникновение необходимости в уменьшении дозы указанных препаратов.

На данный момент, однако, не отмечено клинически значимых взаимодействий. Одновременное применение с препаратами, влияющими на активность изоферментов системы цитохрома СУР450, может приводить к изменению концентрации клозапина в плазме крови.

Ингибиторы изоферментов системы цитохрома СУР450

Одновременное применение с препаратами, подавляющими активность изоферментов системы цитохрома СУР450, такими как циметидин (ингибитор изоферментов СУР1А2, ЗА4, и 2D6) или эритромицин (ингибитор изофермента СУРЗА4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1А2), перазин (1А2) или ципрофлоксацин (1А2) и гормональными контрацептивами для приема внутрь (1А2, ЗА4, 2С19) с клозапином в высоких дозах приводило к повышению концентрации клозапина в плазме крови и возникновению нежелательных реакций.

У пациентов, получавших клозапин одновременно с флувоксамином, ингибитором изоферментов СУРЗА4 и СУР1А2, отмечалось увеличение концентрации первого в плазме крови (до 10 раз) или другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин (ингибитор изофермента СУР1А2 и СУР2Dб), сертралином (ингибитор изофермента СУР2С8/9 и CYP2D6), флуоксетином (ингибитор изофермента CYP2D6, увеличение до 2 раз) или циталопрамом (возможно, слабый ингибитор изофермента СУР1А2, обладающий, скорее всего, самой слабой способностью среди  всех ингибиторов  обратного  захвата серотонина, обуславливающий развитие клинически значимого взаимодействия). Несмотря на вышесказанное, существуют сообщения о развитии клинически значимого взаимодействия при одновременном применении клозапина и циталопрама. Отмечалось также увеличение концентрации клозапина в плазме крови при одновременном применении с венлафаксином.

Мощные ингибиторы/индукторы изофермента СУРЗА4, такие как азоловые антимикотики и ингибиторы протеаз, потенциально могут изменять концентрацию клозапина в плазме крови, однако до настоящего времени такие взаимодействия не описаны.

Субстраты изоферментов

Кофеин (субстрат изофермента СУР1А2) может вызывать увеличение концентрации клозапина в плазме крови. Концентрация клозапина уменьшается приблизительно на 50 % в течение 5 дней после отмены кофеина. Следует принимать данное явление во внимание в случае изменения режима потребления кофе/чая.

При одновременном применении клозапина с ципрофлоксацином в дозе 250 мг два раза отмечалось увеличение концентрации клозапина и N- десметилклозапина в плазме крови. Также отмечены случаи взаимодействия при одновременном применении клозапина с норфлоксацином или эноксацином.

Индукторы изоферментов системы цитохрома Р450

Препараты, являющиеся индукторами изофермента СУРЗА4 системы цитохрома Р450 (например, карбамазепин или рифампицин) могут способствовать уменьшению концентрации клозапина в плазме крови. При отмене одновременного лечения карбамазепином отмечалось увеличение клозапина в плазме крови.

При одновременном применении с фенитоином отмечено уменьшение концентрации клозапина в плазме крови с последующим уменьшением эффективности ранее эффективной дозы препарата.

Компоненты табачного дыма являются индукторами изофермента СУР1А2. В случае резкого прекращения курения у заядлых курильщиков возможно увеличение концентрации клозапина в плазме крови и, как следствие, выраженности побочных эффектов препарата.

Омепразол является индуктором изофермента СУР1А2 и СУРЗА4, а также ингибитором изофермента СУР2С19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (увеличение концентрации клозапина при одновременном применении с омепразолом и пантопразолом или с комбинацией ланзопразола и пароксетина).

Агранулоцитоз

Потенциально серьезными побочными эффектами клозапина является гранулоцитопения и агранулоцитоз, частота возникновения которых составляет соответственно 3 % и 0,7 %. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни. Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может вызывать развитие агранулоцитоза, т.е. снижение абсолютного числа нейтрофилов < 500/мм³ (0,5х10⁹/л).

После того, как определение числа лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов получило широкое распространение, частота возникновения агранулоцитоза и уровень смертности среди пациентов, у которых возник агранулоцитоз, заметно снизились. По этой причине меры предосторожности, приведенные ниже, являются обязательными. Клозапин следует применять только у пациентов с шизофренией или у пациентов с психозом, ассоциированным с болезнью Паркинсона, у которых показано отсутствие ответа или недостаточный ответ на лечение другими антипсихотическими препаратами или у которых на фоне применения других антипсихотических препаратов возникают тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в особенности, поздние дискинезии).

Клозапин также можно применять у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, у которых, как можно полагать на основании их анамнеза и текущей клинической картины, в течение длительного времени сохраняется риск рецидивов суицидального поведения.

У пациентов всех перечисленных категорий препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА применяют при соблюдении следующих условий:

•  до начала лечения должны находиться в норме как число лейкоцитов (> 3,5х10⁹/л [3500/мм³]), абсолютное число нейтрофилов >2000/мм³ (2,0х10⁹/л), так и число других форменных элементов крови;
• у пациентов следует регулярно контролировать число лейкоцитов и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) на фоне лечения (еженедельно в течение первых 18 недель, а затем не реже одного раза в месяц) и в течение 1 месяца после окончательной отмены препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА.

У пациентов, у которых в прошлом на фоне применения лекарственных препаратов возникали гематологические нарушения, применение клозапина противопоказано.

Врачи, применяющие препарат, должны в полной мере соблюдать требования, касающиеся безопасности.

В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, необходимо напоминать о том, что при проявлении каких-либо признаков инфекционного заболевания, ему следует немедленно связаться с лечащим врачом. Особого внимание требуют жалобы на гриппоподобные симптомы или другие признаки инфекционных заболеваний (например, повышение температуры тела, слабость, заторможенность или боль в горле), что может указывать на нейтропению. В подобных случаях следует немедленно сделать общий анализ крови.

Особые предосторожности

Гематологические показатели

Поскольку препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может вызывать агранулоцитоз, необходимо соблюдать следующие меры предосторожности.

Одновременно с препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА не следует применять лекарственные препараты, которые способны значительно угнетать кроветворение. Также следует избегать одновременного применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА с депо-формами антипсихотических препаратов, поскольку подобные препараты могут угнетать кроветворение, и в экстренной ситуации (например, при гранулоцитопении) быстрое выведение таких лекарственных форм из организма невозможно.

У пациентов с первичными заболеваниями костного мозга в анамнезе препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует применять, только если ожидаемая польза превышает возможный риск. Такие пациенты перед началом лечения должны быть тщательно обследованы гематологом.

Перед применением препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, у пациентов с низким числом лейкоцитов, обусловленным доброкачественной этнической нейтропенией, следует получить согласие гематолога.

Мониторинг числа лейкоцитов и АЧН

За 10 дней до начала лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует определить число лейкоцитов и других форменных элементов крови, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями (число лейкоцитов 3,5х10⁹ [3500/мм³]) и АЧН  2,0х10⁹ [2000/мм³]). В течение первых 18 недель лечения число лейкоцитов и АЧН следует определять каждую неделю, а в ходе дальнейшего лечения — не реже 1 раза в месяц; контролировать эти параметры следует и в течение одного месяца после окончания отмены препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА. В ходе каждой консультации пациенту, получающему препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, необходимо напоминать о том, что при первых признаках лихорадки, боли в горле, других гриппоподобных симптомах и, в особенности, других симптомах инфекционного заболевания, которые могут указать на нейтропению, он должен немедленно обратиться к лечащему врачу. В подобных случаях следует немедленно определить лейкоцитарную формулу.

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами

Тем пациентам, у которых терапия препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, продолжавшаяся более 18 недель, была прервана на срок более 3 дней (но менее 4 недель), показан еженедельный контроль числа лейкоцитов в крови в течение дополнительных 6 недель. Если никаких нарушений не выявлено, можно перейти на контроль показателей крови с интервалом 4 недели (но не реже). Если же терапия препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА была прервана на 4 недели или более, в последующие 18 недель лечения показатели крови следует контролировать еженедельно.

Низкое число лейкоцитов иАЧН

Если в первые 18 недель лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА число лейкоцитов уменьшается до 3,0-З,5х10⁹/л (3000-3500/мм³) и/или АЧН уменьшается до 1,5-2,0х10⁹/л (1500-2000/мм³), общий анализ крови требуется проводить, по крайней мере, 2 раза в неделю. То же требование действует и в том случае, если после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до 2,5-З,0х10⁹/л (2500- 3000/мм³) и/или АЧН уменьшается до 1,0-1,5×10⁹/л (1000-1500/мм³).

При значительном уменьшении числа лейкоцитов относительно исходного значения, необходимо повторно определить число лейкоцитов и лейкоцитарную формулу.

«Значительное» снижение определяют, как единовременное уменьшение числа лейкоцитов на 3,0х10⁹/л (3000/мм³) или более, либо как суммарное уменьшение на 3,0х10⁹/л (3000/мм³) или более в течение 3-недельного периода.

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует немедленно отменить, если в первые 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до <3,0х10⁹/л (3000/мм³) или АНЧ уменьшается до <1,5х10⁹/л (1500/мм³), либо если в период после 18 недель лечения число лейкоцитов уменьшается до< 2,5х10⁹/л (2500/мм³) или АНЧ уменьшается до< 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

Впоследствии число лейкоцитов и число других форменных элементов крови следует определять ежедневно, а пациентов следует пристально наблюдать на предмет развития гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на инфекционное заболевание. После отмены препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА контролировать показатели крови следует до тех пор, пока они не возвратятся к норме.

Если, несмотря на отмену препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, число лейкоцитов уменьшилось ниже 2,0х10⁹/л (2000/мм³) и/или АЧН уменьшилось ниже 1,0х10⁹/л (1000/мм³), лечение этого состояния следует проводить под руководством опытного гематолога.

По возможности, пациента следует направить в специализированное гематологическое отделение, где возможно размещение его в отдельном боксе и применение ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) или Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор). Колониестимулирующий фактор рекомендуется отменить после того, как АЧН вновь увеличится до уровня выше 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

В случае развития инфекционного заболевания следует немедленно начать антибиотикотерапию в связи с возможностью развития септического шока.

У пациентов, которым препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА был отменен по причине низкого числа лейкоцитов (см. выше), не рекомендовано повторное применение препарата. Для подтверждения значений гематологических показателей анализ крови рекомендуется проводить два дня подряд, однако препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует отменить уже после получения результатов первого анализа.

В случае развития эозинофилии отменять препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендуется, если число эозинофилов превышает 3,0х10⁹/л (3000/мм³), а возобновлять лечение можно только после уменьшения числа эозинофилов до уровня ниже 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

В случае развития тромбоцитопении препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендовано отменить, если число тромбоцитов уменьшилось до < 50х10⁹/л (50000/мм³).

Другие меры предосторожности

Кардиотоксичность

У пациентов с заболеванием сердца препарат следует принимать в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием). Дозу следует увеличивать медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской. Пациентам с заболеваниями ССС тяжелой степени препарат противопоказан. Пациентов с заболеваниями сердца, в анамнезе или, у которых при физикальном обследовании выявлены нарушения со стороны сердца, следует направлять к специалисту для прохождения дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ. У таких пациентов препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует применять только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. Лечащий врач должен рассмотреть вопрос о проведении ЭКГ перед началом лечения.

На фоне применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может возникнуть ортостатическая гипотензия с обмороком или без него. В редких случаях (примерно у одного пациента из 3000) коллапс может быть тяжелым и сопровождаться остановкой кровообращения и/или дыхания с возможным летальным исходом. Вероятность подобных явлений увеличивается на этапе начального подбора дозы (в особенности в случае быстрого увеличения дозы); очень редко они возникали даже после первого применения препарата. Подобные осложнения, по-видимому, чаще возникают на фоне применения препарата одновременно с бензодиазепинами или другими психотропными средствами. В связи с этим в начале лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА необходимо обеспечивать тщательное медицинское наблюдение пациента.

Миокардит и кардиомиопатия

В первые два месяца лечения в редких случаях может возникать тахикардия покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; в очень редких случаях названные явления могут возникать и на более поздних этапах лечения. Если подобные симптомы возникают (в особенности в период подбора дозы), следует, как можно раньше провести диагностические мероприятия с тем, чтобы исключить миокардит. Симптомы миокардита, вызванного клозапином, так же могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Также отмечались случаи инфаркта миокарда с летальным исходом. Однако из-за тяжелого заболевания сердца, имевшегося у пациентов еще до начала лечения, оценить причинно-следственную связь с применением препарата представлялось затруднительным.

При подозрении на миокардит или кардиомиопатию препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует немедленно отменить, а пациента без промедления направить к кардиологу. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях миокардита, в т.ч. с летальными исходами.

Такие же признаки и симптомы могут возникать и на более поздних стадиях лечения, и в очень редких случаях могут быть связаны с кардиомиопатией. В подобных случаях показано дальнейшее обследование. При подтверждении диагноза кардиомиопатии препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА должен быть отменен.

У пациентов, у которых возникли миокардит или кардиомиопатия, вызванные клозапином, повторное применение его не рекомендуется.

В ряде случаев одновременно с миокардитом (примерно в 14 % случаев) и перикардитом/перикардиальным выпотом отмечалась эозинофилия; однако является ли эозинофилия надежным предиктором кардита, неизвестно. Возможно развитие недостаточности митрального клапана у пациентов, у которых диагностирована кардиомиопатия на фоне лечения препаратом. Получены сообщения о случаях развития недостаточности митрального клапана у пациентов с кардиомиопатией, связанной с терапией клозапином. В указанных случаях при двухмерной эхокардиографии отмечена регургитация слабой или средней степени.

У пациентов с болезнью Паркинсона в первые недели лечения следует контролировать артериальное давление в положении стоя и лежа.

Удлинение интервала QT

Как и другие антипсихотические препараты, препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендуется с осторожностью применять у пациентов, у которых диагностировано заболевание ССС или удлинение интервала QT в семейном анамнезе. Как и другие антипсихотические препараты, препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА рекомендуется с осторожностью применять одновременно с лекарственными препаратами, способными удлинять интервал QTc.

Цереброваскулярные явления

На фоне применения некоторых атипичных антипсихотиков у пациентов с деменцией риск нежелательных цереброваскулярных явлений увеличивался приблизительно в 3 раза. Причина, по которой риск подобных явлений увеличивается, не установлена. Повышенный риск развития подобных явлений нельзя исключить и для других антипсихотических препаратов или для других категорий пациентов. В этой связи препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует с осторожностью применять у пациентов, у которых имеются факторы риска развития инсульта.

Эпилепсия

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может снижать судорожный порог. Поскольку на фоне применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА отмечались эпилептические судороги, частота и выраженность которых зависели от дозы препарата, пациентов с эпилепсией в анамнезе во время лечения препаратом Клозапин следует пристально наблюдать. В подобных случаях следует уменьшить дозу препарата и при необходимости начать противосудорожную терапию.

У пациентов с судорожными приступами в анамнезе доза препарата в первый день должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее увеличение дозы следует проводить медленно и постепенно. Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

Лихорадка

На фоне приема препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА температура тела у пациентов может временно повышаться до 38 °С и выше (с наибольшей вероятностью в первые 3 недели лечения). Как правило, подобная лихорадка является доброкачественной. В ряде случаев она может сопровождаться увеличением или уменьшением числа лейкоцитов.

Пациентов с лихорадкой следует тщательным образом обследовать с целью исключения инфекционного заболевания или агранулоцитоза. В случае высокой лихорадки следует принять во внимание возможность ЗНС. Если диагностирован ЗНС, следует немедленно отменить препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА и начать необходимые терапевтические мероприятия.

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может оказывать седативное действие и вызывать увеличение массы тела, тем самым увеличивая риск тромбоэмболии; по этой причине следует избегать иммобилизации.

Падения

Препарат может вызывать возникновение судорог, сомноленции, постуральной гипотензии, сенсорной и двигательной нестабильности, что может приводить к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. Перед началом терапии антипсихотическими препаратами у пациентов с сопутствующими заболеваниями, состояниями, или получающих одновременную медикаментозную терапию, которые могут усугублять вышеуказанные эффекты, следует оценить риск падений. Следует повторно оценивать данный риск у пациентов, получающих длительную терапию антипсихотическими препаратами.

Антихолинергические эффекты

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА обладает антихолинергической активностью, что может обуславливать побочные действия со стороны различных органов и систем организма, поэтому у пациентов с увеличением простаты и закрытоугольной глаукомой клозапин следует применять под пристальным наблюдением. Возможно, из-за своего антихолинергического действия клозапин может вызывать нарушения перистальтики кишечника, степень выраженности кoтopых варьрует от запора до калового завала, кишечной непроходимости, пареза кишечника, мегаколона и инфаркта/ишемии кишечника. В редких случаях подобные явления приводили к летальному исходу. Пациентов, получающих препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения запоров и при необходимости своевременно назначать корректирующую терапию с целью предотвращения осложнений.

С особой осторожностью препарат следует применять у пациентов с заболеваниями толстой кишки или оперативными вмешательствами на органах нижнего этажа брюшной полости в анамнезе, которые одновременно получают препараты, способные вызывать запор (в особенности препараты с антихолинергической активностью, например, различные антипсихотические препараты, антидепрессанты, антипаркинсонические препараты и опиоиды), поскольку последние могут усугубить ситуацию. Запор крайне важно распознавать и активно лечить. При назначении КЛОЗАПИН АВЕКСИМА пациентам с запорами или непроходимостью кишечника в анамнезе следует назначать профилактическое слабительное лечение.

Особая осторожность требуется при рассмотрении вопроса о применении препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА одновременно с бензодиазепинами (или с другими препаратами центрального действия).

Метаболические нарушения

На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов, в том числе препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, отмечались метаболические нарушения, которые могут увеличивать риск развития осложнений со стороны ССС и нарушений мозгового кровообращения. К числу таких метаболических нарушений могут относиться гипергликемия, дислипопротеинемия и увеличение массы тела. Хотя некоторые метаболические нарушения могут возникать на фоне применения любых атипичных антипсихотических препаратов, каждый препарат этого класса характеризуется своим собственным спектром побочных эффектов.

Гипергликемия

Сообщалось о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии (иногда ведущей к кетоацидозу или гиперосмолярной коме), которая возникла даже на фоне применения клозапина у пациентов без гипергликемии в анамнезе. Причинно-следственной связи между этими явлениями и применением препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА установлено не было, хотя после отмены препарата у большинства пациентов концентрация глюкозы в крови возвращалась к норме. В небольшом числе случаев отмечалась положительная связь с повторным применением препарата. Влияние препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА на метаболизм глюкозы у пациентов с уже

 Имевшимся сахарным диабетом не изучали. У пациентов с сахарным диабетом, которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, следует регулярно определять концентрацию глюкозы в сыворотке крови. У пациентов с факторами риска сахарного диабета (в частности, с избыточной массой тела и сахарным диабетом в семейном анамнезе), которые начинают применять атипичные антипсихотические препараты, до начала лечения и периодически в ходе лечения следует определять концентрацию глюкозы крови натощак. Если у пациентов, применяющих препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, возникает гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, следует рассмотреть возможность развития нарушения толерантности к глюкозе. У пациентов, у которых на фоне применения атипичных антипсихотических препаратов возникают симптомы гипергликемии, следует определить концентрацию глюкозы натощак. В некоторых случаях после отмены атипичных антипсихотических препаратов концентрация глюкозы приходила в норму; в других случаях гипергликемия требовала дальнейшего лечения, несмотря на отмену препаратов. У пациентов с выраженной гипергликемией, развывшейся на фоне приема препарата, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА.

Дислипопротеинемия

У пациентов, применяющих атипичные антипсихотические препараты, включая препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, отмечались нарушения показателей липидного обмена. Показатели липидного обмена у таких пациентов рекомендуется контролировать (в начале и регулярно в ходе лечения).

Увеличение массы тела

У пациентов, принимающих атипичные антипсихотические препараты, включая препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА, отмечалось увеличение массы тела. Следует регулярно контролировать массу тела у таких пациентов.

Особые категории пациентов

Нарушения функции печени

Применение атипичных антипсихотических препаратов, в т.ч. препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА у пациентов с заболеваниями печени возможно при регулярном контроле функции печени. Если во время лечения препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА развиваются симптомы, которые могут указывать на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота или потеря аппетита), следует немедленно определить показатели функции печени. В случае клинически значимого увеличения этих показателей или появления симптомов желтухи лечение препаратом КЛОЗАПИН АВЕКСИМА следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. В подобных случаях пациентов следует пристально наблюдать.

Нарушения функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести препарат следует применять в низкой начальной дозе (в первый день — 12,5 мг в один прием). Для точности дозирования следует использовать таблетки клозапина 25 мг с риской.

Пациенты в возрасте старше 60 лет

У пациентов данной возрастной группы лечение рекомендуется начинать с более низкой дозы.

На фоне применения препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может возникать ортостатическая гипотензия. Также отмечались редкие случаи тахикардии, которая может не исчезать в течение длительного времени. Данная категория пациентов, в особенности, пациенты с нарушением функции ССС, могут быть подвержены этим эффектам в большей степени, чем пациенты более молодого возраста. Кроме того, некоторые пациенты в возрасте >60 лет могут быть особенно подвержены антихолинергическим эффектам препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА (например, задержке мочеиспускания и запору).

Психоз/поведенческие расстройства у пациентов в возрасте старше 60 лет с деменцией Клозапин не показан для лечения психоза/психотических расстройств у пациентов старше 60 лет с деменцией, так как эффективность и безопасность применения клозапина у пациентов данной категории не доказаны.

На фоне применения атипичных антипсихотических препаратов у пациентов в возрасте >60 лет с психозом/или поведенческими расстройствами, обусловленными деменцией, увеличивался риск смерти. Анализ данных показал, что у пациентов этой категории риск смерти на фоне применения указанных средств был в 1,6-1,7 раз выше, чем на фоне применения плацебо. К факторам, увеличивающим риск наступления смерти на фоне применения антипсихотических препаратов, относятся: седация, заболевание ССС (например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевание легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Рикошетные симптомы/симптомы отмены

При необходимости резкой отмены препарата КЛОЗАПИН АВЕКСИМА (например, по причине лейкопении) пациента следует тщательно обследовать на предмет возврата психотических симптомов и рикошетных холинергических симптомов, в частности повышенного потоотделения, головной боли, тошноты, рвоты и диареи.

Препарат КЛОЗАПИН АВЕКСИМА может оказывать седативное действие и снижать порог судорожной готовности, поэтому пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами, особенно в первые недели лечения.