Тройная терапия

• Лечение хронического вирусного гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов (18 лет и старше) с компенсированным заболеванием печени, которые ранее не получали противовирусную терапию, либо у пациентов, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным.

Двойная терапия

• Лечение хронического вирусного гепатита С у взрослых пациентов и детей от 3 до 18 лет только в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b. Рибавирин в качестве монотерапии не применяется.

Пациенты, ранее не получавшие терапию

• Взрослые
  • тройная терапия – лечение хронического гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени;
  • двойная терапия – лечение хронического гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с повышенной активностью АЛТ, которые ранее не получали терапию;
  • двойная терапия – лечение хронического гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов с компенсированным циррозом печение и/или с клинически стабильной ВИЧ-инфекцией.
• Дети от 3 до 18 лет
  • двойная терапия – лечение хронического гепатита С в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов детского возраста (от 3 лет), серопозитивных к РНК вируса гепатита С, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, которым лечение ранее проводилось. При принятии решения о необходимости лечения педиатрических пациентов важно учитывать, что комбинированная терапия может вызвать задержку роста у некоторых пациентов детского возраста. Решение о назначении лечения должно быть принято в зависимости от конкретного случая (см. раздел 4.4).

Пациенты, ранее получавшие терапию

• Взрослые
  • тройная терапия – лечение хронического гепатита С (генотип 1 вируса гепатита С) в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и боцепревиром у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени, у которых предшествующее противовирусное лечение оказалось неэффективным;
  • двойная терапия – лечение хронического гепатита С в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов, у которых предшествующая терапия интерфероном альфа (пэгилированным или непэгилированным) и рибавирином или монотерапия интерфероном оказалась неэффективной;
  • двойная терапия – лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с интерфероном альфа-2b, ранее получавших монотерапию интерфероном альфа (с нормализацией активности АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания.

При назначении комбинированной терапии необходимо также руководствоваться инструкциями по медицинскому применению интерферона альфа, пэгинтерферона альфа-2b и боцепревира.

• Хронический гепатит С (для первичной терапии ранее не лечившихся интерфероном алъфа-2b пациентов; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b у больных, не восприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b).
• Лечение проводится в комбинации с интерфероном альфа-2b.

• гиперчувствительность к рибавирину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел 4.6);
• детский возраст до 3 лет и масса тела менее 25 кг;
• тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум, в течение 6 месяцев, предшествующих лечению (см. раздел 4.4);
• выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для детей от 3 до 18 лет);
• хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 50 мл/мин), необходимость проведения гемодиализа;
• тяжелые нарушения функции печени (классы В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпрессионный цирроз печени;
• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко- инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью ˃ 6);
• заболевания щитовидной железы, если они поддаются медикаментозной коррекции;
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями.

С осторожностью:

• заболевания сердечно-сосудистой системы (не относящиеся к категориям, указанным в противопоказаниях);
• тяжелые заболевания легких (например, хронические обструктивные заболевания легких);
• сахарный диабет с кетоацидотической комой;
• нарушения, связанные со свертывающей системой крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительное угнетение кроветворной функции костного мозга;
• комбинированное лечение с использованием ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с токсическим воздействием на митохондриальный аппарат и повышенным риском развития лактоацидоза);
• выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки, в том числе по данным анамнеза (только для взрослых).

• Тяжелые заболевания сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшие как минимум в течение 6 месяцев, предшествующих лечению; инфаркт миокарда;
• хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина менее 50 мл/мин, необходимость проведения гемодиализа;
• тяжелая анемия, гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия);
• нарушения функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени;
• цирроз печени с наличием печеночной недостаточности у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ (индекс Чайлд-Пью б);
• пациенты с тяжелыми изнурительными заболеваниями; аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит); не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы; тяжелая депрессия с суицидальными намерениями;
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, гmокозо-галактозная мальабсорбция; детский возраст (до 18 лет);
• беременность и период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к рибавирину или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью

При декомпенсированном сахарном диабете (с приступами кетоацидоза), тяжелых заболеваниях легких (например, хронические обструктивные заболевания легких), тромбоэмболии легочной артерии, заболеваниях сердечно-сосудистой системы (не относящихся к категориям, указанным в противопоказаниях), при заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. тиреотоксикозе), нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, значительном угнетении кроветворной функции костного мозга, гемоглобинопатиях (в т.ч. талассемия, серповидно-клеточная анемия), пациентам с депрессией, склонностью к суициду (в т.ч. в анамнезе); пациентам с сопутствующей ВИЧ­ инфекцией (на фоне комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии возникает риск развития лактат-ацидоза), пациентам пожилого возраста и женщинам репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно).

• Препарат Рибавирин предназначен для приема внутрь.
• Доза препарата Рибавирин рассчитана на основании массы тела пациента.
• Таблетки препарата Рибавирин должны приниматься внутрь ежедневно (утром и вечером) во время приема пищи.

Взрослые

• Лечение должен начинать и постоянно контролировать терапевт с опытом лечения хронического гепатита С.
• Препарат Рибавирин должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (двойная терапия) или у взрослых пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1 в комбинации с боцепревиром и пэгинтерфероном альфа-2b (тройная терапия).
• Информация по применению боцепревира, пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b представлена в инструкциях по применению данных лекарственных препаратов.
• Доза препарата Рибавирин рассчитывается на основании массы тела пациента (Таблица 1).
• Препарат Рибавирин должен применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b (1,5 мкг/кг/неделя) либо интерфероном альфа-2b (3 млн МЕ 3 раза в неделю).
• Выбор комбинированной схемы основывается на особенностях заболевания пациента.
• Применяемые препараты должны отбираться на основании предполагаемой эффективности и безопасности комбинированной терапии индивидуально для каждого пациента.
• Информация о применении боцепревира в тройной терапии представлена в инструкции по применению боцепревира.

Таблица 1. Доза препарата Рибавирин на основании массы тела для пациентов только с ВГС или ко-инфекцией ВГС/ВИЧ любого генотипа

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

• Не наблюдается значительной зависимости фармакокинетики рибавирина от возраста пациента.
• Однако, как и у более молодых пациентов, перед началом применения рибавирина необходимо оценить функцию почек.

Пациенты с нарушением функции почек

• Фармакокинетика рибавирина изменяется у пациентов с нарушением функция почек из-за снижения явного клиренса креатинина у данных пациентов.
• Таким образом, до начала терапии рибавирином рекомендуется оценить функцию почек у всех пациентов. Пациенты с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не могут принимать рибавирин (см. раздел 4.3).
• Пациенты с нарушением функции почек должны находиться под более тщательным контролем на предмет развития анемии.
• Если концентрация креатинина в сыворотке увеличивается до > 0,02 г/л (Таблица 3), то лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа-2b/интерфероном альфа-2b необходимо отменить.

Пациенты с нарушением функции печени

• Между приемом рибавирина и функциями печени не установлено фармакокинетической взаимосвязи.
• Таким образом, нет необходимости корректировать дозу рибавирина у пациентов с нарушением функции печени.
• Применение рибавирина противопоказано у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью или декомпенсированным циррозом печени (см. раздел 4.3).

Пациенты моложе 18 лет

• Рибавирин может применяться в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или с интерфероном альфа-2b у детей от 3 до 18 лет.
• Безопасность и эффективность рибавирина в комбинации с другими формами интерферона (т.е. не альфа-2b) у данной категории пациентов не изучались.

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

• У пациентов, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) в комбинации с рибавирином и интерфероном альфа- 2b или пэгинтерфероном альфа-2b, может наблюдаться повышенный риск развития митохондриальной токсичности, лактоацидоза и декомпенсации заболеваний печени (см. раздел 4.4).
• Необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению данных лекарственных препаратов.

• Препарат принимают внутрь одновременно с приемом пищи.
• Непосредственно перед применением к содержимому флакона добавляют 10 мл дистиллированной или охлажденной кипяченой воды. При встряхивании в течение 10 мин должна образоваться однородная суспензия.
• Доза препарата составляет 1000 мг/сут (1 флакон утром и 1 флакон вечером).
• Одновременно назначают интерферон альфа-2b (Реаферон-ЕС, Лайфферон) по 3 млн МЕ 3 раза в неделю.
• Длительность курса комбинированной терапии, как правило, составляет 24-48 нед. (для ранее не лечившихся пациентов и пациентов с вирусом генотипа 2 и 3 — не менее 24 нед., а у пациентов с вирусом генотипа 1- 48 нед.).
• При невосприимчивости к монотерапии интерфероном альфа-2b или с рецидивом заболевания длительность курса составляет не менее 6 мес.

На основании результатов клинических исследований можно утверждать, что применение рибавирина в виде монотерапии не является эффективным, и препарат Рибавирин не может применяться в виде монотерапии. Безопасность и эффективность были установлены только для комбинированной терапии рибавирином и растворами для инъекций пэгинтерферона альфа-2b или интерферона альфа-2b.

У всех пациентов, включенных в исследования хронического гепатита С, была проведена биопсия печени перед включением в исследование, но в определенных случаях (например, у пациентов с ВГС 2 и 3 генотипа) лечение может проводиться без гистологических данных. Решение о необходимости проведения биопсии печени до начала лечения должно быть обосновано на рекомендациях текущих методических указаний.

Нарушение психики и нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС)

При проведении комбинированной терапии с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и даже в течение 6 месяцев после отмены лечения у некоторых пациентов наблюдались тяжелые нарушения со стороны ЦНС, в частности, депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида. У детей от 3 до 18 лет, принимавших рибавирин в комбинации с интерфероном альфа- 2b, суицидальные мысли или попытки суицида наблюдались более часто, чем у взрослых (2,4 % по сравнению с 1 %) во время лечения и в течение последующего 6-месячного периода наблюдения. Как и у взрослых, у детей от 3 до 18 лет наблюдались другие нежелательные психические реакции (например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость). Другие эффекты со стороны ЦНС, включающие в себя агрессивное поведение (иногда направленное против других, например, гомицидальные мысли), биполярное расстройство, манию, спутанность и изменение сознания, также наблюдались при применении интерферонов альфа. У пациентов должен проводиться тщательный контроль признаков или симптомов психических заболеваний. Если подобные симптомы появляются, лечащий врач должен учитывать потенциальную опасность данных нежелательных эффектов и подобрать соответствующую лекарственную терапию. Если данное состояние не проходит или становится более тяжелым и выявляются суицидальные мысли или гомицидальные мысли, рекомендуется отменить лечение препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b и назначить соответствующее психиатрическое лечение.

Наличие или анамнез тяжелых психических заболеваний

Если лечение препаратом Рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b является необходимым у взрослых пациентов с наличием или имеющихся в анамнезе психических заболеваний, оно должно быть начато только после соответствующей диагностики и лечения психических заболеваний. Применение рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b у детей от 3 до 18 лет с наличием или анамнезом тяжелых психических заболеваний противопоказано.

Пациенты с расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ

При лечении интерфероном альфа пациенты с гепатитом С, страдающие расстройством, вызванным употреблением психоактивных веществ (алкоголь, марихуана и т.д.), входят в группу пациентов с повышенным риском развития психических заболеваний или ухудшением уже существующих. Если лечение интерфероном альфа для данных пациентов является необходимым, то наличие сопутствующих заболеваний и возможное злоупотребление психоактивными веществами должны быть тщательно оценены перед началом терапии. Для оценки, лечения и наблюдения за пациентами могут быть привлечены специалисты других направлений, включая психиатра или нарколога. Во время проведения лечения и после его прекращения пациент должен находиться под наблюдением специалиста. При повторном возникновении или развитии психических заболеваний или зависимостей рекомендуется раннее вмешательство.

Рост и развитие (дети от 3 до 18 лет)

При проведении курса терапии интерферона (непэгилированного и пэгилированного) и рибавирина продолжительностью до 48 недель у пациентов в возрасте от 3 до 18 лет часто наблюдались снижение массы тела и уменьшение скорости роста. Анализ данных долгосрочной комбинированной терапии пэгилированным интерфероном и рибавирином показал существенную задержку роста. У 32 % пациентов (30/90) наблюдали уменьшение роста относительно возраста > 15 процентилей спустя 5 лет после завершения терапии. Данные длительного наблюдения за детьми, получавшими комбинированную терапию интерфероном и рибавирином, также указывали на существенную задержку роста (снижение скорости роста более чем на 15 процентилей по сравнению с исходным значением) у 21 % пациентов детского возраста (n=20), несмотря на то, что лечение было прекращено более 5 лет назад. Для 14 из этих пациентов известен итоговый рост во взрослом возрасте (через 10-12 лет после окончания терапии), который показал, что у 12 пациентов наблюдался дефицит роста более 15 процентилей, включая 2 пациентов, у которых рост оставил 3,7 и 4,6 процентилей.

Оценка соотношения риска/пользы у детей:

Соотношение пользы и риска от лечения должно быть тщательно оценено на основании данных по безопасности применения препарата в клинических исследованиях у детей от 3 до 18 лет (см. раздел 4.8).

• Важно учитывать, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, которая у некоторых пациентов приводила к уменьшению роста. Обратимость данного эффекта достоверно не установлена.
• Следует оценить данный риск с учетом особенностей течения заболевания у ребенка, таких как признаки прогрессирования заболевания (особенно фиброз), наличие сопутствующих заболеваний, которые могут влиять на прогрессирование заболевания (например, ко- инфекция ВИЧ), а также факторы, влияющие на прогноз ответа на терапию (генотип ВГС, вирусная нагрузка).

По возможности лечение у детей необходимо начинать после скачка роста в пубертатном периоде для уменьшения риска задержки роста. Данные об отдаленном влиянии на половое созревание отсутствуют.

Гемолиз

По данным клинических исследований уменьшение концентрации гемоглобина < 10 г/дл наблюдалось у 14 % взрослых пациентов и 7 % детей, принимавших рибавирин в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Хотя рибавирин не оказывает прямого действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, обусловленная применением рибавирина, может привести к ухудшению функции сердца или обострению сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, рибавирин должен с осторожностью применяться у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. раздел 4.3). Перед началом терапии необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы, а во время терапии необходимо проводить контроль ее состояния. При появлении признаков ухудшения необходимо прекратить лечение (см. раздел 4.2).

Сердечно-сосудистая система

Взрослые пациенты с хронической сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда в анамнезе и/или предыдущими или текущими нарушениями ритма сердца должны находиться под наблюдением. Перед началом лечения и во время курса терапии у пациентов с имеющимися нарушениями функции сердца необходимо снимать электрокардиограммы. Сердечные аритмии (в особенности наджелудочковые) обычно лечатся стандартно, но при этом может потребоваться отмена терапии. Отсутствуют данные о применении препарата у детей от 3 до 18 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Гиперчувствительность немедленного типа

Если развивается реакция гиперчувствительности немедленного типа (например, крапивница, отек Квинке, бронхоконстрикция, анафилактический шок), то препарат Рибавирин должен быть немедленно отменен, и должна быть назначена соответствующая терапия. Кратковременные явления сыпи не требуют отмены лечения.

Изменения зрения

В редких случаях применения рибавирина в комбинации с интерферонами альфа была зарегистрирована ретинопатия, включая кровоизлияние в сетчатку, выпот в сетчатку, отек диска зрительного нерва, зрительную нейропатию и окклюзию артерии или вены сетчатки, что может привести к потере зрения. Все пациенты в начале лечения должны пройти осмотр офтальмолога. Пациент с жалобами на снижение или потерю зрения должен незамедлительно получить помощь офтальмолога. Пациенты с имеющимися нарушениями зрения (например, диабетической или гипертонической ретинопатией) должны проходить периодические осмотры у офтальмолога во время комбинированной терапии с интерферонами альфа. Комбинированная терапия с интерферонами альфа должна быть отменена при появлении нарушения или ухудшения зрения у пациентов.

Функция печени

Любой пациент со значительными нарушениями функции печени должен находиться под контролем врача. У пациентов с увеличенными параметрами свертывания, свидетельствующими о декомпенсации заболевания печени, терапия должна быть немедленно отменена.

Возможность повышения иммуносупрессии

По литературным данным в течение от 3 до 7 недель применения пэгинтерферона и рибавирина в комбинации с азатиоприном у пациентов развивалась панцитопения и наблюдалось подавление функции костного мозга. Миелотоксичность была обратимой в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии гепатита С и азатиоприна и не возникала повторно при применении данных лекарственных средств по отдельности (см. раздел 4.5).

Контроль функции щитовидной железы у детей от 3 до 18 лет

У детей (приблизительно от 12 до 21 %), принимавших рибавирин и интерферон альфа-2b (пэгилированный и непэгилированный), наблюдалось снижение концентрации ТТГ. Еще у 4 % наблюдалось временное снижение ниже предела нормы. До начала терапии интерфероном альфа-2b концентрация ТТГ должна быть оценена, и любое нарушение функции щитовидной железы должно быть подвергнуто лечению. Терапия интерфероном альфа-2b (пэгилированным и непэгилированным) может быть начата, если концентрация ТТГ поддерживается на уровне нормы с помощью лекарственных препаратов. При применении рибавирина с пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b наблюдалось нарушение функции щитовидной железы. Если выявляется нарушение функции щитовидной железы, то у пациента необходимо оценить наличие дисфункции щитовидной железы и применить соответствующие методы лечения. У детей от 3 до 18 лет функция щитовидной железы (например, ТТГ) должна оцениваться каждые 3 месяца.

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ

Митохондриальная токсичность и лактоацидоз

Необходимо с осторожностью применять терапию интерфероном альфа-2b рибавирином у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающих НИОТ (в особенности, диданозин и ставудин). У ВИЧ-положительных пациентов, принимающих НИОТ, необходимо проводить тщательный контроль маркеров митохондриальной токсичности и лактоацидоза при применении рибавирина. В частности:

• одновременное применение рибавирина и диданозина не рекомендуется из-за развития митохондриальной токсичности (см. раздел 4.5);
• одновременное применение рибавирина и ставудина необходимо избегать для снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Декомпенсированные заболевания печени у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие ВААРТ, могут находиться в группе риска развития декомпенсации функции печени и смерти. Терапия интерфероном альфа отдельно или в комбинации с рибавирином может повысить этот риск у данной группы пациентов. Другие факторы у подобных пациентов, связанные с более высоким риском развития декомпенсации функции печени, включают в себя лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Пациенты, получающие как АРТ, так и терапию по поводу гепатита, должны находиться под контролем врача, задачей которого является оценка состояния печени по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с прогрессирующей печеночной недостаточностью терапия должна быть немедленно прекращена, и терапия антиретровирусными препаратами должна быть пересмотрена.

Гематологические нарушения у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ, принимающие пэгинтерферон альфа-2b рибавирин и ВААРТ, могут находиться в группе повышенного риска развития гематологических нарушений (таких как нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с пациентами, только с гепатитом С. Хотя большинство данных явлений может быть скорректировано с помощью снижения дозы, необходимо проводить тщательный контроль гематологических параметров в данной популяции (см. раздел 4.2 и 4.8). Пациенты, принимающие рибавирин и зидовудин, находятся в группе повышенного риска развития анемии. Таким образом, одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется (см. раздел 4.5).

Пациенты с низким значением CD4

Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности (n=25) терапии у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ и значением CD4 < 200 клеток/мкл. Таким образом, при лечении пациентов с низким значением CD4 необходимо соблюдать осторожность.

Информация о токсических свойствах каждого препарата и вероятности возникновения перекрестной токсичности рибавирина и пэгинтерферона альфа-2b представлена в инструкции по медицинскому применению антиретровирусных препаратов.

Болезни зубов и периодонта

У пациентов, принимавших рибавирин и пэгинтерферон альфа-2b или интерферон альфа-2b, были зарегистрированы заболевания зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов. В дополнение, сухость во рту может оказывать отрицательное влияние на зубы и слизистые оболочки рта при длительном лечении препаратом Рибавирин и пэгинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Пациенты должны чистить зубы дважды в день и проходить регулярные осмотры у стоматолога. Кроме того, у некоторых пациентов может быть рвота. Если данная реакция возникает, необходимо тщательно полоскать рот после каждого приступа.

Лабораторные анализы

Перед началом лечения всем пациентам следует провести клинический анализ крови, анализ электролитов, определение содержания креатинина и мочевой кислоты в сыворотке, функциональные пробы печени.

Нормальными значениями, при которых можно начинать терапию рибавирином, являются следующие: гемоглобин — ≥ 120 г/л (женщины), ≥ 130 г/л (мужчины), ≥ 110 г/л (девочки), ≥ 120 г/л (мальчики); тромбоциты ≥ 100000/мм³, нейтрофилы ≥ 1500/мм³.

Лабораторные анализы должны проводиться на 2 и 4 неделе терапии и затем периодически в соответствии с клинической картиной. Во время лечения должно регулярно определяться значение РНК ВГС.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста во время лечения и в течение 4 месяцев после него должны проводить тесты на беременность ежемесячно.

Женщины, чьи партнеры принимают терапию препаратом Рибавирин, должны проводить тесты на беременность ежемесячно во время лечения рибавирином и в течение 7 месяцев после.

Препарат Рибавирин может повышать концентрацию мочевой кислоты из-за гемолиза.

Пациентов с предрасположенностью к подагре необходимо тщательно контролировать.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка препарата Рибавирин содержит 119 мг лактозы. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Перед началом терапии гепатита С следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).

Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время терапии и в течение 7 мес. после окончания лечения должны использовать эффективные контрацептивные средства, учитьmая тератогенность рибавирина.

Гемолиз — основной токсический эффект рибавирина. Однако снижение концентрации гемоглобина само по себе обычно не служит причиной прекращения терапии. Большинство отклонений лабораторных показателей корригируется с помощью подбора дозы.

На фоне терапии рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 нед. от начала лечения. При снижении концентрации гемоглобина ниже 100 мг/мл следует сократить дозу препарата на 50 % от исходной. В большинстве случаев рекомендуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. При снижении содержания гемоглобина ниже 85 мг/мл прием препарата следует прекратить.

При остром проявлении реакций гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.

Содержание альфа-токоферола ацетата в составе лекарственной формы в количестве 9 мг во флаконе обусловлено его использованием в качестве антиоксиданта. Данное количество, установленное экспериментальным путем, предотвращает окисление содержащихся в готовой лекарственной форме липосомальных везикул, состоящих из фосфолипидов. Количество альфа-токоферола ацетата, принимаемое с препаратом в средней терапевтической дозе в течение суток (в 2 флаконах рибавирина по 500 мг содержится 18 мг альфа-токоферола ацетата) составляет 6 % от максимального суточного потребления, указанного в Методических рекомендациях «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения РФ».

Нарушения со стороны психики и ЦНС: следует с осторожностью применять препарат у пациентов с психическими расстройствами в анамнезе. Побочные эффекты со стороны психики и/или ЦНС обычно являются быстро обратимыми после прекращения терапии, однако, в некоторых случаях требовалось до 3 недель для полного обратного развития. У пациентов должен проводиться тщательный контроль признаков или симптомов психических заболеваний. Если подобные симптомы появляются, лечащий врач должен учитывать потенциальную опасность данных нежелательных эффектов и подобрать соответствующую лекарственную терапию. Если симптомы расстройства психики не регрессируют или ухудшаются, рекомендуется прекратить лечение препаратом Рибавирин-ЛИПИНТ® и интерфероном альфа-2b и проконсультироваться с психиатром.

Наличие или имеющиеся в анамнезе тяжелые психические заболевания: если лечение препаратом рибавирина является необходимым у пациентов с наличием или имеющимися в анамнезе тяжелыми психическими заболеваниями, оно должно быть начато только после соответствующей диагностики и лечения психических заболеваний.

Пациенты с расстройствами, вызванными употреблением психоактивных веществ: при лечении интерфероном альфа-2Ь пациенты с гепатитом С, страдающие расстройством, вызванном употреблением психоактивных веществ (алкоголь, наркотические вещества и т.д.), входят в группу пациентов с повышенным риском развития психических заболеваний или ухудшения уже существующих. Если лечение интерфероном альфа-2b для данных пациентов является необходимым, то наличие сопутствующих психических заболеваний и возможное злоупотребление психоактивными веществами должны быть тщательно оценены перед началом терапии. Для оценки, лечения и наблюдения за пациентами могут быть привлечены специалисты других направлений, включая психиатра или нарколога. Во время проведения лечения и после его прекращения пациент должен находиться под контролем специалиста. При повторном возникновении или развитии психических заболеваний или зависимостей рекомендуется раннее вмешательство.

Сердечно-сосудистая система: хотя препарат Рибавирин-ЛИПИНт® не обладает непосредственным воздействием на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом препарата, может вызвать усиление сердечной недостаточности и/или обострение симптомов ишемической болезни сердца. Терапия препаратом Рибавирин­ ЛИПИНт® должна назначаться пациентам с этими заболеваниями только после соответствующего обследования. В случае какого-либо ухудшения со стороны сердечно­ сосудистой системы лечение должно быть прекращено. Пациентам, у которых еще до начала проведения данной терапии выявлялись нарушения со стороны сердечно­ сосудистой системы, рекомендуется проводить электрокардиографическое исследование до и в процессе терапии. Нарушения ритма сердца (в основном наджелудочковая аритмия) обычно хорошо поддаются купированию обычными средствами, однако в отдельных случаях может потребоваться отмена противовирусной терапии.

Гиперчувствительность немедленного типа: при остром проявлении гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) применение препарата Рибавирин-ЛИПИНт® следует немедленно прекратить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные кожные высьmания не служат основанием для прерывания лечения.

Изменение зрения: перед началом терапии все пациенты должны проходить офтальмологический осмотр. Если у пациента отмечено появление какого-либо нового или ухудшение имеющегося офтальмологического нарушения, то комбинированную терапию с альфа-интерферонами следует отменить.

Функция печени: все пациенты, у которых на фоне лечения развиваются тяжелые нарушения функции печени, должны находиться под тщательным наблюдением. Лечение следует прекратить, если у пациента будет отмечено увеличение времени свертывания крови и изменение других показателей системы свертьmания крови, что может указывать на декомпенсацию функции печени.

Ко-инфекция ВГС/ВИЧ: у ВИЧ-инфицированных пациентов с хроническим гепатитом С, получающих одновременно антиретровирусную терапию и терапию по поводу гепатита, следует периодически оценивать функцию печени по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с прогрессирующей печеночной недостаточностью необходимо немедленно прекратить лечение гепатита и провести повторную оценку схемы антиретровирусной терапии.

Митохондриальная токсичность и лактат-ацидоз: необходимо с осторожностью применять терапию интерфероном альфа-2b и рибавирином у пациентов с ко-инфекцией вирусного гепатита С и ВИЧ, принимающих нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ), в особенности диданозин и ставудин. У ВИЧ-положительных пациентов, принимающих НИОТ, необходимо проводить тщательный контроль маркеров митохондриальной токсичности и лактат-ацидоза при применении рибавирина. В частности:

• одновременное применение препарата Рибавирин-ЛИПИНТ® и диданозина не рекомендуется из-за риска развития митохондриальной токсичности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• одновременного применения препарата Рибавирин-ЛИПИНт® и ставудина необходимо избегать для снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.

Декомпенсированные заболевания печени у пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ: пациенты с прогрессирующим циррозом печени, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ), могут находиться в группе риска развития декомпенсации функции печени и летального исхода. Терапия интерферонами альфа отдельно или в комбинации с рибавирином может повысить степень риска у данной категории пациентов. Другие факторы у подобных пациентов, которые могут вызвать повышение риска развития декомпенсации функции печени, вюnочают в себя лечение диданозином и повышение концентрации билирубина в сыворотке крови.

Гематологические нарушения у пациентов с ко-инфекцией вирусом гепатита С и ВИЧ: у пациентов с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получающих ВААРТ и лечение рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b, может повышаться риск развития гематологических нарушений (таких как нейтропения, тромбоцитопения и анемия) по сравнению с риском у пациентов только с вирусом гепатита С. Большинство таких нарушений может быть скорректировано снижением дозы, однако для таких пациентов необходим тщательный мониторинг гематологических параметров. У пациентов, которые применяют рибавирин и зидовудин, повышается риск развития анемии, таким образом, Рибавирин-ЛИПИНт® не рекомендуется применять сочетанно с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Пациенты с уменьшенным количеством CD4 клеток: данные об эффективности и безопасности лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С с уровнем CD4 < 200 клеток/мкл, ограничены (n=25). Лечение пациентов с низким уровнем СD4-клеток необходимо проводить с осторожностью. Следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению соответствующих антиретровирусных препаратов, которые применяются вместе с лечением вирусного гепатита С, для получения информации о токсичности каждого препарата и возможного усиления токсичности при одновременном применении препарата Рибавирин-ЛИПИНТ® и интерферона альфа-2b.

Дентальные и перuодонтальные нарушения: имеются сообщения о развитии дентальных и периодонтальных нарушений среди пациентов, получавших комбинированную терапию препаратами рибавирина и интерферона альфа-2b. Сухость во рту также может оказывать повреждающий эффект на зубы и слизистую оболочку рта во время длительной комбинированной терапии препаратами рибавирина и интерфероном альфа-2b. Пациентам следует рекомендовать тщательно чистить зубы 2 раза в сутки и регулярно проходить стоматологическое обследование. Кроме того, у некоторых пациентов может возникать рвота, после чего они должны тщательно полоскать ротовую полость.

Контроль лабораторных показателей

Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, определение электролитов, содержания креатинина, функциональных проб печени необходимо проводить перед началом терапии, на 2 и 4 неделе приема и далее регулярно.

В связи с возможным ухудшением функции почек у лиц пожилого возраста перед применением препарата следует проконтролировать функцию почек (в т.ч. клиренс креатинина).